25 Mayıs 2012 Cuma

Non Steroid Anti İnflamatuar İlaçlar (NSAİİ)

Bu yazıda birkaç farklı özelliği olan bir grup farmakolojik ajandan bahsedilecek. Bu özellikler, (1) inflamasyonu azaltmak, (2) hafif-orta dereceli ağrıyı hafifletmek (analjezi), (3) ateşi düşürmek (antipiretik) ve (4) platelet agregasyonunu önleyerek kanın pıhtılaşmasını azaltmak (antikoagülasyon). Bu ilaçlar inflamasyonu tedavi etmede kullanılan glukokortikoidlerden ayırt etmek için non steroid anti inflamatuar ilaçlar (NSAİİ) olarak adlandırılır. NSAİİ terimi açıkça görüldüğü gibi bu ilaçların tüm farmakolojik özelliklerini karşılamamaktadır. Ancak NSAİİ terimi yerleşmiştir ve burada da bu kullanılacaktır.
Analjezik ve antiinflamatuar etkilerinden dolayı fizik tedavi alan hastaların çoğu, çeşitli nedenlerle NSAİİ kullanmaktadır. NSAİİ, pek çok hafif ve orta şiddette ağrıda, özellikle  akut ya da kronik kas iskelet sorunlarına bağlı ağrı ve inflamasyonun tedavisinde faydalıdır. Bazı hastalar ise NSAİİ’ları antikoagülasyon için ya da ateş düşürücü olarak kullanmaktadır.

Aspirin ve diğer NSAİİ, genel yaklaşımlar
NSAİİ’ların en iyi temsilcisi aspirindir. Yeni NSAİİ genelde etkinlik ve güvenlik açısından aspirinle kıyaslanır. Asetaminofen ağrı ve ateşi azaltması açısından aspirin ve diğer NSAİİ’a benzeyen bir ajandır. Ancak asetaminofen, antiinflamatuar ve antikoagülan özelliği olmaması nedeniyle NSAİİ arasında sayılmaz.
Yıllar boyunca aspirin gibi bir ilacın nasıl bu kadar farklı terapötik etkileri olduğu, bir ilacın birbirinden bu kadar farklı sistemleri nasıl etkileyebildiği merak edilmiştir. Bu konu, 1970’lerin başında aspirinin prostoglandin denilen endojen moleküllerin sentezini engellediği anlaşıldığında çözülmüştür. Bugün biliyoruz ki aspirin ve diğer NSAİİ, etkilerinin hemen hemen tamamını prostaglandin ve diğer ilgili moleküllerin sentezine müdahale ederek göstermektedirler. Bu ilaçların nasıl işlediğini anlamak için prostoglandinlerin vücutta nasıl üretildiğine bakmak gerekir.
Prostoglandinler, tromboksanlar ve lökotrienler
Prostoglandinler pek çok fizyolojik aktivitede görev alan lipit benzeri moleküllerdir. Kırmızı kan hücreleri dışında vücuttaki her hücrenin prostaglandin üretebildiği gösterilmiştir. Bu moleküler normal ve patolojik koşullarda hücre işleyişini düzenleyen hormonlar gibi işlev görürler. Prostoglandinlerle aynı öncül molekülerden üretilen diğer moleküller tromboksanlar ve lökotrienlerdir. Bu üç grup moleküle genel olarak eikozanoidler denir, çünkü hepsi de birkaç çift bağ içeren yirmi karbonlu yağ asitlerinden köken alırlar.
Eikozanoid biyosentezi
Prostaglandinlerin ve diğer eikozanoidlerin biyosentez yolu şekilde gösterilmiştir. Temel olarak 20 karbonlu esansiyel yağ asidinden sentezlenirler. İnsanda bu genelde araşidonik asittir, diyetle alınır ve hücre membranında fosfolipit olarak depolanır. Böylece hücre bu öncüle bol ve kolay erişebilmektedir. Gerekli olduğunda araşidonik asit, hücre membranından fosfolipaz enzimi (örneğin fosfolipaz A2) aracılığı ile ayrıştırılır. Biyolojik olarak aktif birkaç değişik molekül üretebilmek için 20 karbonlu yağ asiti çeşitli enzim sistemleri ile metabolize edilir. Bu enzimler arasında siklooksijenaz (COX) ve lipooksijenaz (LOX) enzimleri vardır. Tromboksan ve prostoglandinler siklooksijenaz yolu ile üretilirken lökotrienler lipooksijenaz yolu ile üretilirler.
Belirli bir hücrede hangi yolun çalışacağı, onun fizyolojik durumuna, içerdiği enzimlerin tipine ve miktarına bağlıdır. Belirli bir yolda hangi son ürünün oluşacağı da hücreden hücreye farklılık gösterir. Bu enzimlerden birinin ilaçlarla inhibisyonu, o yola ait tüm alt ürünlerin oluşmasını engeller. Siklooksijenazı bloke eden bir ilaç tüm prostaglandin ve tromboksan sentezini engeller. İleride anlatılacağı gibi aspirin ve diğer NSAİİ siklooksijenaz blokörüdürler ve terapötik etkilerini bu şekilde gösterirler.
Aspirin ve diğer NSAİİ lipooksijenazı inhibe etmezler ve lökotrien sentezini azaltıcı etkileri yoktur. Prostaglandinler gibi lökotrienler de proinflamatuardır, ancak alerjik rinit ve astım gibi havayollarını etkileyen inflamatuar durumlarda daha önemlidirler. Lökotrienlere bağlı inflamasyonu azaltmayı amaçlayan ilaçlar ya lipooksijenaz enzimini inhibe ederler (zileuton) ya da solunum yollarındaki lökotrien reseptörlerini bloke ederler (ör. Montelukast, zafirlukast). Bu yazının geri kalanında siklooksijenaz enzimi üzerinden tromboksan ve prostaglandin üretimini inhibe eden ilaçlardan bahsedilecektir.
Eikozanoidlerin sağlık ve hastalık üzerine etkisi
Prostaglandinler, tromboksanlar ve lökotrienlerin, hemen hemen tüm majör fizyolojik sistemlerde değişik etkileri olduğu gösterilmiştir. Çalışmalar kardiyovasküler, respiratuar, renal, gastrointestinal, sinir sistemi ve üreme sistemi üzerine etkilerini ortaya koymuştur. Çeşitli eikozanoidlerin biyolojik etkileri genellenemez. Farklı sınıflardaki, hatta aynı sınıftaki farklı eikozanoidler aynı sistem üzerine farklı etkilerde bulunabilirler. Örneğin PGI ve PGE’ler çoğu vasküler yatakta vazodilatasyona yol açarken, PGF2alfa ve tromboksanlar çoğunlukla vazokonstriktördür. Tabloda bazı önemli özellikleri özetlenmiştir.
Eikozanoidlerin fizyolojik etkileri burada tartışılamayacak kadar geniştir. Bu yazıda patolojik durumlardaki rollerinden bahsedilecektir. Genel olarak travmaya ya da homeostazda bozukluğa maruz kalan hücrelerde prostaglandin üretimi artma eğilimindedir. Bu durum hücre hasarında ve korunma yanıtında rolleri olduğunu göstermektedir. Yaralanma, inflamasyon ve diğer patolojik durumlarda ağrı etkisinin düzenlenmesinde de önemlidirler. Artmış prostaglandin sentezine neden olduğu bilinen bazı durumlar aşağıda sıralanmıştır:
İnflamasyon: Lokal inflamasyon bölgesinde genelde prostaglandin sentezi artmıştır. PGE2 gibi bazı belirli prostaglandinler lokal kan akımını, kapiller geçirgenliği arttırarak ve histamin ile bradikininin etkilerini potansiyelize ederek, lokal eritem ve ödemin oluşmasını sağlarlar. Lökotrienlerden özellikle LTB4, vasküler geçirgenliği arttırarak inflamatuar cevabın oluşmasına katkıda bulunur. LTB4, polimorfonükleer lökositler için güçlü kemotaktik özelliktedir.
Ağrı: İnflamasyon dahil çeşitli durumlarda ağrının oluşmasında prostaglandinlerin katkısı vardır. Bu moleküllerin, doğrudan ağrıya yol açmasalar da ağrı reseptörlerinin mekanik basınca ve bradikinin gibi ağrı üreten maddelere duyarlılıklarını arttırdıkları düşünülmektedir.
Ateş:  Ateş sırasında vücut sıcaklığının artmasına katkıda bulunduklarından pirojeniktirler. Ayrıntılar açık olmamakla beraber hipotalamik kan damarlarında üretilen prostaglandinlerin, hipotalamusun vücut sıcaklığı için ayar noktasını değiştirerek etki ettiği düşünülmektedir. Ek olarak prostaglandin üretimi, diafram yakınındaki periferal vagal afferent nöronları uyararak da ateş üretebilir. Etki mekanizması ne olursa olsun, prostaglandinler sistemik enfeksiyon ve diğer pirojenik bozukluklarda ateşin oluşmasında rol oynamaktadırlar.
Dismenore: Bazı kadınlarda menstruasyon sırasında görülen ağrılı krampların uterusun endometriyumundaki artmış prostoglandin üretimine bağlı olduğu düşünülmektedir.
Trombus oluşumu: TXA2 başta olmak üzere tromboksanlar pıhtı oluşumu ile sonuçlanan trombosit agregasyonuna yol açarlar. Derin ven trombüsü ve koroner arter tıkanıklığında olduğu gibi aşırı trombüs oluşumunun anormal tromboksan üretimi ile ilişkisi net değildir. Ancak çeşitli nedenlerle aşırı pıhtılaşmaya eğilimli kimselerde tromboksan üretiminin engellenmesi trombüs oluşumunu önler.
Diğer patolojiler: Pek çok değişik fizyolojik etkileri nedeniyle eikozanoidler farklı patolojilerde de rol oynarlar. Kardiyovasküler hastalıklar (hipertansiyon), neoplaziler (kolon kanseri), solunum disfonsiyonu (astım), nörolojik hastalıklar (multipl skleroz, alerjik ensefalomiyelit, affektif bozukluklar), endokrin bozukluklar (Barter sendromu, diyabetes mellitus) ve başka pek çok durumda prostaglandinlerin etkisi vardır.
NSAİİ etki mekanizması: prostaglandin ve tromboksan sentezinin inhibisyonu
Aspirin ve diğer NSAİİ, siklooksijenaz enziminin güçlü blokörleridir. Siklooksijenaz enzimi, tromboksan ve prostaglandin sentezinin ilk basamağı olduğundan, bir hücredeki siklooksijenaz enziminin ilaçlarla inhibe olması tüm prostaglandin ve tromboksan üretimini durdurur. Bu iki molekül grubunun fizyolojik etkileri düşünüldüğünde söz konusu ilaçların tüm terapötik etkilerinin prostaglandin ve tromboksan sentezini engellemekle ortaya çıktığı anlaşılmaktadır.
Siklooksijenaz ya da COX enzim sistemi NSAİİ’ın hücre içindeki etkileri için anahtar bölgedir. COX-1 ve COX-2 olmak üzere en az iki farklı alt tip bulunmaktadır. COX-1 enzimi belli hücrelerin normal aktivitesi ve homeostazının sağlanmasında görev alır. Örneğin mide mukozasında bulunan COX-1, hücreleri mide asidinden korur. Böbrekteki COX-1’in böbrek işleyişine faydalı etkileri varken, COX-1 aynı zamanda normal kan pıhtılaşmasını da düzenler.
COX-2 enzimi ise genelde (sitokinler ve büyüme faktörlerinin de uyarması ile) hasarlanmış hücrelerde üretilir. COX-2 tarafından üretilen prostaglandinler inflamatuar cevabın ağrı ve diğer özelliklerinin ortaya çıkmasında etkilidir. COX-2’nin kolorektal kanser gibi diğer patolojik durumlardaki prostaglandinlerden de sorumlu olduğunu düşündürecek kanıtlar bulunmaktadır.
COX-1 ve COX-2 enzimlerinin rollerinin oldukça farklı olduğu görülmektedir. COX-1 enzimi hücrenin normal işleyişini sağlayan normal bir molekülken, COX-2 “acil durumlarda” hücre hasarına cevap olarak üretilen prostaglandinlerden sorumludur. Bu farklılık NSAİİ’ın terapötik ve yan etkilerinin oluşmasında önemlidir. Aspirin ve çoğu geleneksel NSAİİ, non-selektiftir, yani hem COX-1’i hem COX-2’yi inhibe ederler. Bu ilaçlar ağrı ve inflamasyonu azaltmak gibi istenen etkilerini COX-2’yi inhibe ederek gösterirler. Ancak COX-1’i de inhibe ettiklerinden yararlı ve koruyucu prostaglandinleri azaltırlar. Bu yararlı prostaglandinlerin azalması NSAİİ’in mide hasarı ve böbrek fonksiyonlarında azalma gibi yan etkilerine neden olur.
Selektif olarak COX-2 enzimini inhibe eden ilaçların aspirin ve diğer NSAİİ’a bazı üstünlükleri olabilir. Kullanımda olan bazı COX-2 selektif ilaçlardan ilerde bahsedilecektir.
Aspirin: prototip NSAİİ
Asetilsalisilik asit ya da yaygın bilinen adıyla aspirin, salilisatlar olarak adlandırılan ilaç grubunu temsil etmektedir. Başka salisilatlar da (sodyum salisilat, kolin salisilat) klinik olarak kullanılmakla beraber aspirin en yaygın ve terapötik etkileri en fazla olanıdır. 100 yıldır kullanıldığı ve reçetesiz ulaşılabildiği için pek çok kişi aspirinin etkisinin az olduğunu sanmaktadır. Oysa tam tersine aspirin gayet güçlü etkileri olan bir ilaçtır. Daha önce de belirtildiği gibi COX-1 ve COX-2’yi kuvvetli bir şekilde inhibe eder.
Aspirin en eski ve yaygın NSAİİ’dir ve diğer NSAİİ etkinlik ve güvenlik açısından aspirinle kıyaslanır.
Aspirin benzeri ilaçların klinik uygulamaları
Ağrı ve inflamasyon tedavisi
Aspirin ve diğer NSAİİ, baş ağrısı, diş ağrısı, mukuler ağrılar gibi hafif ve orta şiddetli ağrılarda etkilidirler. Aspirin kas iskelet ve eklem ağrılarında özellikle faydalıdır. Aspirinin romatoid artrit ve osteoartritte etkinliği gösterilmiştir. Primer dismenore ile ilişkili ağrı ve kramplarda da önerilmektedir.
Artroskopik cerrahi başta olmak üzere bazı cerrahilerden sonraki ağrılarda da kullanılırlar. Opioid gibi diğer ilaçlara ihtiyacı azaltırlar. Post operatif ağrıda etkili bulunan yeni ilaçlardan biri ketorolac tromethamine’dir  (Toradol). Oral ya da intramuskuler uygulanabilir ve opiod ilaçlarla benzer analjezik etki sağlarken yan etki riski daha azdır.
Ateş tedavisi
Aspirin, ateş düşürücü olarak çocuklarda kontraendike olmasına rağmen (Reye sendromu ile ilişkisinden dolayı), erişkinlerde ateş tedavisinde kullanılan primer ilaçlardandır. İbuprofen, çocuk ve erişkinlerde ateş düşürücü olarak kullanılan bir diğer ilaçtır.
Vasküler bozuklukların tedavisi
Daha önce de bahsedildiği gibi aspirin tromboksan sentezini engelleyerek plateletlerin trombüs oluşturmasını önler. Bu nedenle koroner arterlerde trombüsü, kalp krizinin oluşmasını ya da tekrarlamasını önlemek için bazı hastalarda kullanılır. Benzer olarak günlük aspirin kullanımı inme ve geçici iskemik atakların önlenmesinde yardımcıdır.
Kanserden korunma
Düzenli aspirin kullanımının kolorektal kanser sıklığını azalttığına dair hatırı sayılır kanıt bulunmaktadır. Aspirin kullananlarda ölümcül kolon kanseri riskinin kullanmayanlara göre yüzde 40-50 arasında daha az olduğu gösterilmiştir. Aspirin, cilt, mesane, prostat kanseri gibi başka kanserlerin önlenmesinde de etkili olabilir ancak faydalı etkilerinin olup olmadığının anlaşılması için ek çalışmalara gerek vardır. Bazı prostaglandinlerin tümör büyümesinde işlevi olduğu, aspirin ve NSAİİ’lerin anti-kanser etkilerinin bu prostaglandinlerin üretilmesini önlemekle ortaya çıktığı düşünülmektedir. Aspirin özellikle kolorektal kanser riski fazla olanlarda anti-kanser ilaç olarak gittikçe daha fazla kabul görmektedir.
Aspirin benzeri ilaçların yan etkileri
Gatrointestinal problemler
Aspirin dahil tüm NSAİİ’da esas sorun gastrointestinal hasardır. Midede hafif rahatsızlık hissinden ciddi gastrointestinal kanamalara ve ülserlere kadar değişen yan etkiler görülebilir. Bu yan etkilerin sebebi mukozadaki koruyucu prostaglandinlerin kaybıdır. PGI2 ve PGE2 gibi belli prostaglandinler midede lokal olarak üretilirler. Gastrik asit salgısını inhibe ederek, mukus salgısını arttırarak ve mukozaya gelen kan akımını düzenleyerek midenin mukozasını korurlar. Bu prostaglandinlerin azalması mukozanın hasarlanmasına neden olur.
Bazı hastalar NSAİİ’in gastrointestinal etkilerine daha hassastır. Ciddi gastrointestinal hasar oluşumuna etki eden faktörler ileri yaş, ülser öyküsü, çok sayıda NSAİİ kullanımı, yüksek dozda NSAİİ kulanımı, anti inflamatuar steroid ve antikoagülanlar gibi başka ilaçlarında birlikte kullanılmasıdır. Helicobacter pylori kolonizasyonu da NSAİİ’a duyarlılığı arttırabilir.
Aspirin benzeri ilaçların gastrointestinal etkileriyle başa çıkmak için bazı farmakolojik ve non-farmakolojik stratejiler geliştirilmiştir. Bunlardan biri aspirini bir tabaka ile kaplamak, ilacın emilimi ince bağırsağa kadar geciktirmektir. Bu enterik tabletler mideyi korusa da doudenum ve yukarı ince bağırsak yine de hasar görebilir. Enterik tabletler akut ağrıda analjezik etkinin geç başlaması gibi bir dezavantaja da sahiptir. Mide irritasyonunu azaltmak için aspirini tamponlamak da kullanılan yöntemlerden biridir. Etki gösterebilecek yeterli tamponun aspirin preparatlarında bulunup bulunamayacağı tartışmalıdır. Aspirinin kronik kullanımında ilacı yemeklerle beraber almak, yiyeceklerin de mukozayı koruyucu etkileri olduğundan faydalı olabilir. Ancak yiyeceklerin varlığı aspirinin emilimini geciktirip kanda ulaşacağı maksimum konsantrasyonu azaltacaktır.
Yakın zamanda NSAİİ’in GİS yan etkilerini önleyebilecek bir grup ilaca yönelik ilgi artmıştır. Misoprostol (Cytotec), gastrik asit sekresyonunu ve gastrik hasarı azaltan bir prostaglandin E1 analoğudur.  Aspirinin yan etkilerini azaltmakla beraber diyareye yol açabildiğinden klinik kullanımı sınırlıdır. Omeprazole (Prilosec), esomeprazole (Nexium) ve lansoprazole (Prevacid), mide lümenine asit salımından esas sorumlu olan proton pompasını inhibe eden ilaçlardır. Bu ilaçlar ülserlerin iyileşmesinde ve NSAİİ etkilerinin engellenmesinde kullanılmaktadır. Histamin reseptörlerini bloke eden ilaçlar (H2 reseptör blokörleri) da GİS hasarını önlemede kullanılır. Cimetidine (Tagamet) ve ranitidine (Zantac) gibi ilaçlar gastrik mukozadaki histamin reseptörlerini antagonize ederek gastrik asit salgısını azaltırlar. Bu ilaçlar iyi tolere edilmekle beraber NSAİİ ilişkili ülserasyonda misoprostol ve proton pompa inhibitörleri kadar etkili değildirler.
Bahsedilen mide koruyucu ilaçlar genelde aspirin benzeri ilaç alan herkese reçete edilmez. GİS irritasyon şikayeti olanlarda ve ülser için riskli hastalarda NSAİİ kullanılması gerektiğinde reçete edilirler.
COX-2 selektif ilaçlar gastrik irritasyondan kaçınmada bir diğer stratejidir. COX-2 seçici ilaçlar COX-1 tarafından üretilen koruyucu prostaglandinleri azaltmazlar. Gerçekten de bu ilaçların gastrik irritasyon olasılığı daha azdır. Yine de bazı kişler COX-2 selektif ilaçlarla da mide problemi yaşayabilir, ayrıca bu ilaçların önemli başka yan etkileri de vardır.
Diğer yan etkiler
Aspirin ve diğer NSAİİ, uygunsuz kullanıldıklarında ya da önceden ek hastalığı olan kişilerde başka istenmeyen sonuçlara yol açabilirler. Örneğin normal terapötik dozda hepatotoksisite nadirdir, fakat yüksek dozlarda karaciğer hastalığı da varsa karaciğer fonksiyonlarında bozulmaya yol açabilirler. Benzer olarak aspirin böbrekleri normal bir kişide renal hastalığa yol açmazken renal bozukluğu olan ya da dehidrate hastalarda aspirin, nefrotik sendroma, akut interstisyel nefrite hatta akut böbrek yetmezliğine yol açabilir.
Aspirin benzeri ilaçlar kan akımını düzenleyen, böbrek ve karaciğer fonksiyonlarında görevli prostaglandinlerin yapımını engelleyerek bu yan etkilere neden olurlar. Bu prostaglandinler, karaciğer ve böbreğe giden kan akımının azaldığı durumlarda özellikle gereklidir. Bu organların fonksiyonlarında bozulma sonucu hipervolemi, şok, hepatik siroz, konjestif kalp yetmezliği, hipertansiyon görülebilir.
Aspirin yüksek dozla alındığında aspirin intoksikasyonu denilen durum görülür. Baş ağrısı, kulak çınlaması, işitme güçlüğü, konfüzyon ve gastrointestinal rahatsızlık gibi şikayetlere neden olur. Daha ciddi vakalarda yaşamı tehdit eden metabolik asidoz ve dehidratasyon görülebilir. Erişkinlerde 10 ile 30 gram aspirin öldürücüdür, ancak literatürde çok daha yüksek dozların (130 grama kadar) ölüme neden olmadığı vakalar da bildirilmişir. Çocuklarda çok daha küçük dozlar öldürücü olabilir.
Aspirinin görece nadir bir durum olan Reye sendromu ile ilişkili olduğuna dair kanıtlar vardır. Çocuklarda ve gençlerde genelde  influenza ya da kızamıkçık enfeksiyonundan sonra görülür. Yüksek ateş, kusma, karaciğer disfonksiyonu, uyarılara yanıtsızlık gibi belirtilerle başlar, hızla ilerleyebilir, deliryum, konvülziyonlar, koma ve ölüme yol açabilir. Aspirinin bu sendroma yol açan etkenlerden biri olduğu düşünüldüğünden çocuklarda ve gençlerde ateş düşürme amaçlı aspirin benzeri ilaçlar kullanılmamalıdır. Asetaminofen ve ibuprofen gibi ilaçlar, Reye sendromuna yol açmadıklarından çocuklarda ateş düşürücü amaçla kullanılabilirler.
Küçük bir grup insanda aspirin intoleransı ya da süpersensitivitesi bulunur. Tüm popülasyonun yüzde birinde görülen bu durum astım gibi hipersensitivite reaksiyonu gösteren kişilerde %10-25 oranında görülür. Aspirin intoleransı olan hastalarda allerji benzeri reaksiyonlar görülür. Semptomlar arasında aspirin benzeri ilaçları kullandıktan birkaç saat sonra ortaya çıkan akut bronkospazm, ürtiker, ciddi rinit sayılabilir. Bu semptomlar çok ciddi olabilir, kardiyovasküler şok görülebilir. Aspirin duyarlılığı olanlarda diğer NSAİİ’a (COX-2 selektifler dahil) karşı da duyarlılık görülme olasılığı fazladır. Bu kişilerde tüm NSAİİ’ın kullanımı kontraendikedir.
Aspirin ve diğer sık kullanılan NSAİİ’ın bazı dokuların iyileşmesini engellediğine yönelik kanıtlar vardır. Kırık ve spinal füzyon gibi belli bazı cerrahilerden sonra iyileşmeyi geciktirirler. Kırık sonrası bazı prostaglandinlerin iyileşmede etkisi olduğu anlaşılmaktadır. Bu kanıtların çoğu hayvan deneylerinden elde edilmiştir ve insanlarda NSAİİ kullanımının kemik iyileşmesini geciktirdiğini gösteren yeterli çalışma yoktur.
NSAİİ’ın yumuşak doku iyileşmesi üzerine etkileri de tam olarak bilinmemektedir. Proteoglikan gibi bazı yumuşak doku bileşenlerinin üretimini ve transportunu engelleyebildikleri öne sürülmüştür. Bazı bulgularsa proteoglikanların dizilimini kolaylaştırdıklarını göstermektedir. Bu konudaki bilgiler de hayvan deneylerine dayanmaktadır ve ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Aspirinin diğer NSAİİ ile kıyaslanması
Aspirine fonksiyonel olarak benzeyen çok sayıda ilaç geliştirilmiştir. NSAİİ, genelde aspirinle aynı amaçlar için kullanılırlar. analjezik ve antiinflamatuar etkileri bazen de antipiretik ve antikoagülan etkileri için.
Sık kullanılan NSAİİ’ın analjezik antiinflamatuar olarak aspirinden daha iyi olduklarına dair kanıt yoktur. Aspirin ve diğer NSAİİ arasındaki temel fark yan etkileri ve güvenilirlikleridir. Genel olarak aspirin dışı NSAİİ’ların aspirine kıyasla daha az GİS yan etkisine yol açtıkları söylenebilir. Ancak COX-2’ler hariç olmak üzere yine de hatırı sayılır GİS yan etkisine neden olurlar. Benzer şekilde bazı NSAİİ, karaciğer ve böbreğe daha az toksik olmakla aspirine üstündürler. Bu organların etkilenmesi aslında NSAİİ tipinden ziyade hastanın durumuyla ilişkilidir. Aspirin dahil tüm NSAİİ, kısa süreli ortalama dozlarında normal böbrek ve karaciğer fonksiyonu olan kişilerde güvenlidirler. Bazı hastalar belirli bir NSAİİ’a daha iyi tedavi yanıtı verirler. Bu durum da o ilacın genel özelliğinden ziyade hastanın özelliklerine bağlıdır. Sonuç olarak aspirin dışı NSAİİ’ların terapötik ve yan etki anlamında aspirinden belirgin olarak daha iyi ya da daha kötü olduklarına dair bir genelleme yapılamaz.
Aspirin ve diğer NSAİİ arasındaki esas farklılık maliyettir. Yeni ilaçlar daha pahalıdır. Yeni ilaçlar, aspirine üstünlükleri gösterilmeden kullanıma girebilmektedir, ancak bazı ajanlar bazı hastalarda daha iyi sonuç vermektedir. Eğer hasta NSAİİ tolere edebiliyor ve fayda görüyorsa maliyeti en az olanını kullanmak uygun olacaktır.
COX-2 selektif ilaçlar
Daha önce de bahsedildiği gibi prostaglandinleri sentezleyen siklooksijenaz enziminin en az iki tipi vardır: COX-1 ve COX-2. Aspirin ve diğer pek çok NSAİİ non-selektif siklooksijenaz inhibitörüdür, hem COX-1’i hem COX-2’yi inhibe ederler. Bu durum ağrı ve inlamasyonun yanında koruyucu etkileri olan prostaglandinlerin de azalmasına neden olur. Yakın zamanda COX-2 enzimine yönelik ilaçlar geliştirilmiştir, COX-2 inhibitörleri olarak adlandırılırlar. Celecoxib (Celebrex) gibi COX-2 selektif ilaçlar normal fizyoloji için gerekli prostaglandinleri etkilemeden, ağrı ve inflamasyonu azaltmanın avantajına sahiptirler. Gastrik irritasyon etkileri çok azdır, platelet agregasyonunu engellemezler. Yan etkileri arasında üst solunum yolu enfeksiyonu sıklığında artış bulunmaktadır. Midede yanma, kramp, diyare, üst GİS kanama gibi yan etkiler de bazı hastalarda görülebilir.
COX-2 ilaçlarında kalp krizi ve inme riski
COX-2 selektif ilaçlarla ilgili en büyük endişe bazı hastalarda inme ve kalp krizi riskini arttırmalarıdır. COX-2 inhibisyonu ile bu ilaçlar, koroner ve karotis arterlerinde platelete bağlı oklüzyonu önleyen ve vazodilatasyonu sağlayan prostasiklinlerin üretimini azaltırlar. Aynı zamanda bu ilaçlar COX-1 enzimi ile tromboksan üretimini engellemezler, tromboksan platelet agregasyonunu ve pıhtı oluşumunu kolaylaştırır. Prostaglandin üretimindeki denge sonuç olarak platelet agregasyonu ve pıhtı oluşumu yönüne doğru kayar.  Bu ilaçları alan ve kalp krizi ya da inme için risk faktörü olan hastalarda damar tıkanıklığı oluşma ihtimali artar. Bu nedenle refecoxib (Vioxx) ve valdecoxib (Bextra) gibi ilaçlar piyasadan kaldırılmıştır. Öte yandan COX-2 selektif ilaçlar uygun şekilde kullanıldığında kalp krizi ve inme riskinin kabul edilebilir düzeyde olduğuna dair kanıtlar da bulunmaktadır. Mümkün olan en düşük doz tercih edilmelidir. Bu yazı yazılırken celecoxib (Celebrex) kullanımda olan tek COX-2 inhibitörüydü.
Asetaminofen
Asetaminofen (parasetamol) birkaç özelliği bakımından aspirin ve diğer NSAİİ’dan farklıdır. Analjezik ve antipiretik etkileri NSAİİ’a eşitken antiinflamatuar ya da antikoagülan etkisi yoktur. Üst GİS irritasyonuna yol açmaması olumlu özelliklerinden biridir. Asetaminofen non-inflamatuar durumlarla ilişkili hafif ve orta şiddette ağrılarda, gastrik ülser gibi üst GİS rahatsızlığı öyküsü olan hastalarda kullanılmaktadır. Osteoartritin erken evrelerinde ve inflamatuar durumların olmadığı kas iskelet sorunlarında ağrı tedavisinde ilk seçenektir. Reye sendromu ile ilişkili olmadığı için çocuklarda ateş tedavisinde kullanılmaktadır.
Asetaminofenin mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Siklooksijenaz enzimini inhibe eder, analjezik ve antipiretik etkisini bu yolla gösterir. Asetaminofenin neden antiinflamatuar ve antikoagülan etkisinin olmadığı ise tam olarak bilinmemektedir. Açıklamalardan biri, asetaminofenin santral sinir sistemindeki prostaglandinleri engellediği, ancak periferdekiler üzerine etkili olmadığı şeklindedir. Bu nedenle santral sinir sisteminde bulunan üçüncü tip bir siklooksijenaz enzimi COX-3’ün olabileceği ve asetaminofenin COX-3’espesifik olabileceği öne sürülmüştür.
Asetaminofenin gastrik irritasyona yol açmaması, yan etkisinin olmadığı anlamına gelmemektedir. Yüksek dozlarda karaciğere toksiktir ve hepatik nekroza yol açarak ölüme neden olabilir. Normalde asetaminofen karaciğerde metabolize olur. Metabolizması sırasında reaktivitesi yüksek N-asetil-p-benzokuinonimin (NAPQI) ara ürünü oluşur. Glutatyon (GHS) tarafından hemen zararsız son ürüne (merkaptürik asit) dönüştürülür ve böbreklerden atılır. Normal dozlarda bu reaksiyonlar hızlıca gerçekleştiğinden NAPQI birikimi olmaz. Yüksek dozlarda ise merkaptürik asite dönüşüm yeterince hızlı olamaz ve NAPQI birikir. NAPQI karaciğerdeki proteinlere bağlanarak fonksiyonlarını bozar. Daha önceden karaciğer hastalığı olan kişilerde birikim göreceli olarak düşük dozlarda oluşabilir.
Asetaminofen ve NSAİİ’ın farmakokinetikleri
Aspirin mide ve ince bağırsaklardan emilir. Albumin gibi plazma proteinlerine %80-90 oranında bağlanır. Kalan %10-20 vücutta dağılır. Bağlanmamış oran terapötik etkilerden sorumludur. Aspirinin kendisi de aktif metaboliti salisilik asite hidrolize olabilir. Dönüşüm kanda olur. Salisilik asit oksidasyon ya da konjugasyon ile karaciğerde metabolize olur. Salisilik asit ve metabolitlerinin atılımı böbreklerden olur. Değişik NSAİİ’ın farmakokinetik özelliklerinde farklılıklar olsa da, genelde aspirine benzer absorbsiyon, proteine bağlanma, metabolize olma, atılım aşamalarından geçerler.
Asetaminofen de üst GİS’den hızlı ve tam olarak emilir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı %20-50 arasında değişir, genel olarak aspirinden azdır. 

4 yorum:

  1. çok güzel ve yararlı bir kaynak teşekkürler

    YanıtlaSil
  2. çok beğendm,teşekkür ederim

    YanıtlaSil
  3. Çok açıklayıcı olmuş teşekkürler

    YanıtlaSil
  4. Çok güzel açıklayıcı bir yazı. Teşekkür ederim farmakoloji dersinde ögrenemedigimi bu yazı sayesinde öğrenmiş oldum :)

    YanıtlaSil