4 Haziran 2012 Pazartesi

Kas Gevşetici İlaçlar

Kas gevşeticiler, iskelet kaslarındaki hipereksitabilite (aşırı uyarılabilirlik) durumlarının, yani spastisite ve kas spazmlarının tedavisinde kullanılırlar. Spastisite ve kas spazmı sıklıkla birbirinin yerine kullanılsalar da aslında iki farklı anormalliği ifade ederler. Gevşetici ilaçların her iki durumda kullanımı ise benzerdir, çünkü nihai amaç, kas fonksiyonunda şiddetli bir azalmaya yol açmadan kas uyarılabilirliğini normale getirmektir. Rehabilitasyon hastalarında kas spazmı ya da spastisitesi olanların oranı düşünüldüğünde, bu ilaçların rehabilitasyon uzmanı için ne kadar önemli olduğu ortaya çıkacaktır.
Bu bölümde tartışılacak ilaçlar, kas uyarılabilirliğini ve kasılmasını spinal kord düzeyinde, sinir kas kavşağı düzeyinde ya da doğrudan kası etkileyerek azaltabilirler. Bazı kaynaklar kürar ve süksinilkolin gibi sinir kas kavşağı blokörlerini de kas gevşeticiler arasında saymaktadır. Ancak bu ilaçlar sinir kas kavşağında uyarıyı engelleyerek kas kasılmasını yok ettiklerinden kas paralitiği olarak sınıflanmaları daha uygundur. Bu tip kas paralitikleri genel anestezi sırasında kullanılabilirler. Kas gevşeticiler tipik olarak kas kasılmasını engellemezler, kas uyarılabilirliğini normale getirerek ağrı ve bozulmuş motor fonksiyonda düzelme amacıyla kullanılırlar.

Artmış kas tonusu: spastisite vs kas spazmı
“Spazm” ve “spastisite” terimlerinin yanlış kullanımı kafa karışıklığına yol açabilmektedir. Bu yazıda bu iki terim, farklı patolojilere bağlı farklı tipte kas uyarılabilirliğini anlatmak için kullanılmaktadır. Spastisite, spinal kord (multipl skleroz, spinal kord yaralanması) ve beyin hasarı (inme, serebral palsi, travmatik beyin yaralanması) gibi santral sinir sistemi (SSS) patolojileri sonucu ortaya çıkmaktadır. Motor kontroldeki değişikliklerin tam olarak nasıl olduğu konusunda farklı görüşler olsa da, çoğu klinisyen spastisitenin aşırı kas germe refleksi ile karakterize olduğunda hemfikirdir. Bu anormal refleks aktivitesi hız bağımlıdır, kastaki hızlı uzama, güçlü kasılmaya neden olur. Spastisiteye yol açan patolojiler karmaşık olmakla beraber genelde bu fenomen spinal kord ya da beyindeki lezyon nedeniyle supraspinal inhibisyon ya da kontrolün ortadan kalkması sonucu ortaya çıkmaktadır. Muhtemelen spesifik üst motor nöron lezyonları alfa motor nöron uyarılabilirliği ve germe refleksi kontrolünü bozmaktadır. Spastisite bir hastalık değildir, serebrovasküler olay (SVO), serebral palsi, multipl skleroz (MS), travmatik beyin ve spinal kord yaralanması gibi patolojilerin motor belirtilerinden biridir.
İskelet kası spazmı, belli iskelet kası yaralanması ya da inflamasyonu (kas zorlanması, burkulma, sinir kökü sıkışması gibi) durumlarından sonra görülen kastaki artmış gerimi ifade etmek için kullanılır. Bu gerim istemsizdir, hasta kası rahatlatamaz. Spastisite SSS lezyonuna bağlı gözükürken spazm ortopedik yaralanma ya da periferik sinir kökü patolojisine bağlı ortaya çıkar. Kas spazmları belirli kaslardaki devamlı, tonik kontraksiyondur. Spastisitede hıza bağımlı artmış germe refleksi aktivitesi görülür. Kas spazmının mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Bazı yazarlara göre başlangıç hasarı kasta ağrı ve spazma yol açar, bu spinal korda giden afferent nosiseptif uyarıyı arttırır, alfa motor nöron aktivitesindeki artış daha çok spazma yol açarak kısır bir döngü oluşturur. Bazı uzmanlarsa kas spazmının hasarlı vertebral yapıları ya da periferik eklemleri desteklemek için gelişmiş karmaşık koruyucu bir mekanizma olduğuna inanmaktadır. Sebep ne olursa olsun etkilenen kasın tonik kasılması ağrıyı düzenleyen metabolitlerin (ör. laktat) üretimi nedeniyle oldukça ağrılıdır.
Sonuç olarak spastisite ve spazm durumlarında iskelet kası uyarılabilirliği ve kasılmasını azaltan çeşitli kas gevşeticiler bulunmaktadır. Bu yazıda bu ilaçlar ve etki mekanizmaları tartışılacaktır.
Kas gevşemesi sağlamak için kullanılan spesifik ajanlar
İskelet kası gevşeticileri esas klinik uygulamalarına göre sınıflanacaktır: Spazmda kullanılanlar ve spastisitede kullanılanlar. Diazepam (valium), her iki durumda da kullanılabilir. Son olarak botulinum  toksininden (Botox) fokal spazmların ve spastisitenin tedavisinde alternatif bir strateji olarak bahsedilecektir.
Kas spazmı tedavisinde kullanılan ajanlar
Diazepam
Diazepam ve diğer benzodiazepinler gamaaminobütirik asit’in (GABA) santral inhibitör etkilerini arttırarak etki gösterirler. Diazepam GABAerjik sinapslardaki reseptörlere bağlanarak o sinapstaki GABA bağımlı inhibisyonu arttırır. Diazepam'ın kas gevşetici etkisi bu mekanizma üzerinden işliyor gibi görünmektedir, yani spinal korddaki alfa motor nöron üzerindeki GABA'nın inhibitör etkisini potansiyelize ederek. İlacın supraspinal düzeyde sedasyon etkisi de vardır. Kas gevşetici özelliğinin bir kısmı, sedasyon oluşturmasına bağlı olabilir.
Kullanım: Diazepam kas spazmları tedavisinde kullanılan en eski ilaçlardan biridir. Bel ağrısı gibi durumlardaki spazmlarda kullanılmıştır. Ayrıca tetanoz toksinine bağlı spazmlarda da kullanılmaktadır ve hayat kurtarıcı olabilmektedir.
Yan etkileri: Esas yan etkisi, kas gevşetici olduğu dozda sedasyona ve psikomotor fonksiyonlarda bozulmaya yol açmasıdır. Bu durum bazen yen etki değil istenen etkilerden biri olabilir. Örneğin akut lomber zorlanmanın ilk birkaç gününde hasta sedatif etkiden yarar görebilir. Devamlı kullanımda ise bu etkiler sorun teşkil eder. İlaç tolerans ve bağımlılığa yol açabilir. Uzun süreli kullanımdan sonra aniden kesilmesi nöbet, anksiyete, ajitasyon, taşikardi hatta ölüme yol açabilir. Diazepam'ın aşırı dozu koma ve ölüme neden olabilir. Kas spazmlarında kısa süreli tedavide kullanılabilir, ancak uzun süreli kullanımdan kaçınılmalıdır.
Polisinaptik inhibitörler
Santral olarak etki eden bir grup molekül kas gevşemesini sağlamak ve spazmları azaltmak için kullanılmaktadır. Bu ilaçlar arasında şunlar sayılabilir: Carisoprodol (Soma, Vanadom), chlorphenesin carbamate (Maolate), chlorzoxazone (Paraflex, Parafon forte), cyclobenzaprine (Flexeril), metaxalone (Skelaxin), methocarbamol (Carbacot, Robaxin, Skelex) ve orphenadrine citrate (Antiflex, Norflex). Bu ilaçların etki mekanizması çok iyi tanımlanmamıştır. Hayvanlarda yapılan araştırmalar spinal korddaki polisinaptik refleks aktivitesini azalttıklarını göstermiştir, bu nedenle bu ilaçlara "polisinaptik inhibitörler" denmektedir. Polisinaptik refleks, spinal kordda arka kökten gelen duyusal girdilerle alfa motor nöron arasında bağlantı kuran bir grup internöron tarafından oluşturulur. Polisinaptik yoldaki nöronların inhibisyonu alfa motor nöron uyarılabilirliğini azaltarak iskelet kasında gevşemeyi sağlar.
Bu ilaçların polisinaptik yoldaki nöronları nasıl etkilediği tam olarak açık değildir. Cyclobenzaprine'in spinal internöronlardaki seratonin reseptörlerini bloke ettiğine dair kanıtlar vardır. Böylece seratoninin alfa motor nöron aktivitesi üzerindeki uyarıcı etkisi azalır. Bu etki hayvanlarda gösterilmiştir, kas gevşeticilerin insanlarda nasıl etki gösterdiğine yönelik ise yeterince çalışma yoktur.
Bu ilaçların SSS üzerinde genel depresan etkileri de vardır ve sedasyona yol açabilirler. Kas gevşetici etkilerinin bir kısmı spesifik nöronal refleks yollara olan etkisinden ziyade sedatif etkilerine bağlı olabilir. Çalışmalarda bu ilaçların kas gevşetme etkilerinin plaseboya üstün olduğu gösterilmiştir.
Kullanım: Bu ilaçlar akut, ağrılı kas iskelet sistemi yaralanmaları ile ilişkili kas spazmlarının kısa süreli tedavisinde fizik tedavi ile beraber yardımcı olarak kullanılırlar. Spazm tedavi edilirken sıklıkla beraberlerinde NSAİİ de verilir, bazen aspirin ya da asetaminofen ile aynı tablette yer alabilirler. Bu tür kombinasyonların ayrı ayrı verilmeye kıyasla daha etkili olduğu bildirilmiştir.
Yan etkiler: Sedatif etkilerinden dolayı bu ilaçların en sık görülen yan etkileri uyuşukluk ve baş dönmesidir. Bulantı, sersemlik, ataksi, baş ağrısı gibi yan etkiler de görülebilir. Cyclobenzaprine ve metaxolone dahil bazıları için ölümcül aşırı dozlar bildirilmiştir.
Bu ilaçların aşırı ve uzun süreli kullanımı toleransa ve bağımlılığa yol açabilir. Özellikle carisoprodol dikkatli kullanılmalıdır, çünkü vücutta meprobamate'a dönüşür, ki bu da suistimal edilen sedatif / aksiyolitik özellikleri olan bir moleküldür. Carisoprodol suistimal edilebileceği gibi uzun süreli kullanımdan sonra birden kesilirse anksiyete, tremor, kas seyirmesi, halüsinasyon gibi yoksunluk belirtileri de görülebilir.
Spastisite tedavisinde kullanılan ajanlar
Spastisitenin tedavisinde geleneksel olarak kullanılan üç ajan baklofen, diazepam ve dantrolen sodyumdur. Gabapentin ve tizanidin değişik durumlardaki spastisitenin tedavisinde kullanılmakta olan görece yeni ilaçlardır.
Baklofen
Baklofen'in kimyasal adı beta (p-cholorophenyl)-GABA'dır. Adından da anlaşıldığı gibi baklofen, santral inhibitör nörotransmitter GABA'nın bir türevidir. Ancak GABA ile baklofen arasında bazı farklılıklar vardır. Baklofen GABA-B reseptörü olarak sınıflandırılan bellirli GABA reseptörlerine bağlanır. GABA-B reseptörlerine bağlanması baklofeni bir GABA agonisti yapmaktadır, böylece spinal kordda belirli sinapslarda inhibisyon yapar. Alfa motor nöron aktivitesinde azalmaya yol açar ve kas gevşetici etkisini gösterir. Alfa motor nöronu hem onunla sinaps yapan eksitatör nöronları inhibe ederek (presinaptik inhibisyon) hem de doğrudan alfa motor nöronu etkileyerek (postsinaptik inhibisyon) inhibe eder.
Kullanım: Baklofen parapleji ya da tetrapleji ile sonuçlanan spinal kord yaralanmaları ve MS gibi spinal kordda demiyelinizasyonla giden hastalıklarda spastisitenin tedavisinde oral olarak kullanılır. Özellikle MS'te pek fazla yan etkiye yol açmadan kas spastisitesini azaltabilmesi tercih sebebidir. Dantrolen gibi direkt etkili ajanlara kıyasla genel kas güçsüzlüğüne daha az yol açar. Yine travmatik spinal kord hastalarında da spastisiteyi azaltırken yan etkilerinin az olması nedeniyle güvenli ve etkili bir tedavi sağlar. Sistemik kullanımda inme, serebral palsi gibi supraspinal seviyedeki lezyonlara bağlı spastisitenin tedavisinde daha az etkilidir. Bu hastalarda baklofenin yan etki sıklığı fazladır ve baklofen kan beyin bariyerini yeterince iyi geçemez.
Oral baklofen kronik alkoliklerde alkol tüketimini azaltmak için de kullanılmaktadır. Görece düşük doz baklofen SSS'deki GABA reseptörlerine etkisi üzerinden alkol isteğini azaltmaktadır. İleri çalışmalar, kronik alkolizm tedavisindeki yerini netleştirecektir.
Yan etkiler: Baklofen tedavisine başlarken görülen en sık yan etki, genelde birkaç günde kaybolan geçici uyuşukluktur. Spinal kord hastalarına verilirken diğer yan etkiler nadir görülür. SVO'lu ve yaşlı hastalarda ise konfüzyon ve halüsinasyon gibi problemler ortaya çıkabilir. Bulantı, yorgunluk, baş dönmesi, kas güçsüzlüğü, baş ağrısı gibi yan etkileri de olabilir. Baklofenin ani kesilmesi hipertermi, halüsinasyon, nöbet gibi geri çekilme semptomlarına yol açabilir. Baklofenin aşırı dozunda serebral palsili çocuklarda ve multipl sklerozlu erişkinlerde seçilmiş gruplarda nöbet aktivitesinde artış bildirilmiştir.
İntratekal baklofen

Baklofen çoğu hastaya oral verilse de, ciddi, inatçı spastisitesi olanlarda intratekal olarak da verilebilir. İntratekal uygulamada ilaç spinal kordu çevreleyen subaraknoid boşluğa verilir. Böylece düşük dozlarda yüksek etkinlik sağlanır. İlaç kan akımına fazla karışmadığından sistemik yan etkiler az görülür.
Spastisitenin uzun süreli tedavisi için baklofen intratekal olarak uygulanırken genelde cerrahi olarak küçük bir kateter implante edilir. Kateterin bir ucu subaraknoid boşluktayken diğer ucu bir çeşit programlanabilir pompaya bağlıdır. Pompa abdomen duvarına cilt altına implante edilir ve ilacın yavaş ve düzenli bir şekilde verilmesini sağlar. En iyi cevabı alabilmek için doz zamanla yeniden ayarlanır.
İntratekal baklofen uygulaması spinal kaynaklı spastisitelerde (spinal kord yaralanması, multipl sklerozis) ve supraspinal hasara bağlı (serebral palsi, SVO, travmatik beyin) spastisitelerde kullanılmıştır. Çalışmalara katılan hastalarda rijiditede ciddi azalma (Ashworth skorlarında, refleks aktivitede azalma...) görülmüştür. Hastaların geri bildirimi olumlu olmuştur, küçük çocukların bakıcıları bakımın kolaylaştığını ifade etmiştir. Spastisitesi olanlarda santral kökenli ağrının azaltılmasında da etkili olduğunu öne süren kanıtlar vardır.
Kullanım: İntratekal baklofen ciddi spastisitesi olan pek çok kişide spastisitede azalmayı ve konforda artışı sağlamaktadır. Özellikle istemli hareketin spastisite tarafından engellendiği durumlarda fonksiyonel iyileşme de görülmektedir. SVO nedenli spastisitesi olan hastalarda intratekal baklofen pompasından sonra fonksiyonel mobilitede ve yürüme hızlarında artış görülmektedir.
Bu fonksiyonel iyileşmeler her tip spastisitede sağlanamaz. Örneğin spinal kökenli spastisitesi olanlarda mobilitede artış ya da engellilikte azalma görülmez. Spastisite azaldığında fonksiyonel görevleri yapabilecek yeterlilikte motor kapasite yoktur. Yine de bu hastalar da rijidite ve ağrının azalması ile bakımda ve günlük yaşam aktivitelerinde kolaylaşma anlamında intratekal baklofenden yarar görebilirler.
Yan etkiler: Yararlarına karşılık intratekal baklofen bir takım potansiyel komplikasyonla ilişkilidir. Bunlar arasında kataterin ya da pompanın bir nedenle çalışmaması sayılabilir. Kateter tıkanabilir, ucu kayabilir ve baklofen doğru alana verilemeyebilir. Pompa disfonksiyonuna bağlı fazla ilaç verilmesi aşırı doza, solunumun baskılanmasına, kardiyak fonksiyonda azalmaya, komaya yol açabilir. Tam tersine ilacın birden kesilmesine yol açacak pompa bozukluğu ve yerinden kayma gibi durumlarda ateş, konfüzyon, deliryum, nöbet gibi geriçekilme semptomları görülebilir.
Diğer bir endişe uzun süreli, devamlı baklofen kullanımında tolerans gelişebilme olasılığıdır. Tolerans durumunda, uzamış sürelerde aynı etkiyi sağlamak için daha çok ilaç gerekmektedir. Birkaç çalışmada intratekal baklofen sisteminin birkaç ay ile birkaç yıllık dönemlerde kullanıldığı hastalarda dozu gittikçe arttırmak gerektiği gösterilmiştir. Tolerans sorunu genelde doz ayarlaması ile aşılmaktadır ve baklofenin kesilmesine sebep olmamaktadır.
Sonuç olarak intratekal baklofen, oral baklofen dahil konvansiyonel metodlarla tedavi edilemeyen ciddi spastisiteli hastalarda bir seçenek olmaktadır. İlave çalışmalarla bu tekniğin spastisiteyi azaltmak için en verimli uygulama biçimi netleşecektir. Daha iyi pompa ve kateter sistemlerinin de bu metodun daha pratik ve güvenli olmasına yardım edeceği umulmaktadır.
Dantrolen sodyum
Doğrudan iskelet kası hücresine etkili tek kas gevşetici dantrolen sodyumdur (Dantrium). Bu ilaç kas hücresinde eksitasyon sırasında kalsiyumun sarkoplazmik retikulumdan salınmasını bozarak etki gösterir. Aksiyon potansiyeline cevap olarak, kalsiyumun sarkoplazmik deposundan salınımı, miyofilamentler arasında çapraz köprülerin oluşmasını başlatır ve kas kasılmasını sağlar. Bu salınımı azaltmakla dantrolen kas kasılmasını azaltırken gevşemeyi arttırır.
Kullanım: Dantrolen altta yatan patoloji ne olursa olsun ciddi spastisitede genelde etkilidir. Travmatik kord hasarı olanlarda, ileri MS'de, serebral palside ya da SVO'larda bu ilaçla spastisitede azalma görülür. Bu ilaç genel anestezi sırasında, belli antipsikotik tedavilerde (nöroleptik malign sendrom olarak da adlandırılır) görülebilen hayatı tehdit edici bir durum olan malign hiperterminin tedavisinde de çok değerlidir. Bu durumda dantrolen iskelet kası kasılmasını tüm vücutta engeller ve güçlü, tekrarlayıcı kas kasılmalarının ürettiği vücut sıcaklığının artışını sınırlar. Dantrolen kas iskelet yaralanmalarına bağlı kas spazmlarının tedavisinde kullanılmaz.
Yan etkileri: Dantrolenin en sık yan etkisi genel kas zayıflığıdır. Bu dantrolenin sadece aşırı uyarılmış kasta değil, tüm kaslardaki sarkoplazmik kalsiyum kanallarını etkilemesinden ileri gelir. Bu nedenle spastisitenin azalmasının ardından fonksiyonlardaki iyileşme istenildiği düzeyde olmayabilir. Hepatotoksik bir ilaçtır, ölümcül hepatitler bildirilmiştir. Karaciğerdeki toksik etkisi 40 yaşın üzerindeki kadınlarda ve yüksek dozda kullananlarda (300 mg üzeri) daha sık görülmektedir. Uyuşukluk, baş dönmesi, bulantı ve ishal gibi daha az ciddi yan etkiler de özellikle tedavinin ilk birkaç gününde ortaya çıkabilir ve sıklıkla geçicidirler.
Diazepam
Daha önce de belirtildiği gibi diazepam, SSS'de GABA'nın inhibitör etkisini arttırdığı için hem spastisitenin hem kas spazmlarının tedavisinde etkilidir.
Kullanım: Kord lezyonu olanlarda ve bazı serebral palsili hastalarda spastisitenin tedavisinde etkilidir.
Yan etkiler: Sedatif etkilerinden dolayı diazepamın antispastik bir ajan olarak kullanımı sınırlanmaktadır. Mental olarak uyanıklıkta azalma istemeyen hastalar iyi tolere edemez. Uzamış kullanımda tolerans ve fiziki bağımlılık gelişebilir. Diazepamın spastisitede uzun süreli kullanımından mümkün olduğunca kaçınılmalıdır.
Gabapentin
Antiepileptik bir ilaç olarak geliştirilmesine karşın gabapentin (Neurontin), spastisite tedavisinde de umut vaad etmektedir. GABA'ya benzer bir şekilde bu ilaç spinal kordda inhibisyona yol açar, fakat mekanizma tam olarak bilinmemektedir. Bu ilaç GABA ile aynı reseptörlere bağlanmamakta ve endojen GABA'nın salınmasını ya da etkinliğini doğrudan arttırmamaktadır. Her şeye rağmen gabapentin spinal korddaki toplam inhibisyonu arttırır, alfa motor nörondaki eksitasyonu azaltır ve kas gevşemesini sağlar. Bu ilacın antispastik etkisini tam olarak nasıl gösterdiği ise henüz net değildir.
Kullanım: Spinal kord hasarı ve multipl sklerozla ilişkili spastisitenin azaltılmasında etkilidir. Değişik spinal ve belki de serebral hasarlardaki spastisite tedavisinde bu ilacın tek başına ya da diğer ajanlarla beraber en uygun kullanım şekli ileri araştırmalarla açıklık kazanacaktır.
Yan etkiler: Sedasyon, yorgunluk, baş dönmesi, ataksi başlıca yan etkileridir.
Tizanidin
Tizanidin alfa-2 adrenerjik agonist olarak sınıflanır, yani SSS'deki alfa-2 reseptörlerine bağlanarak onları uyarır. Alfa-2 reseptörleri, alfa motor nöron uyarılabilirliğini kontrol eden spinal internöronların presinaptik ve postsinaptik membranları dahil olmak üzere, spinal kord ve beyinde değişik bölgelerde bulunur. Bu alfa-2 reseptörlerin uyarılması, alfa motor nöronlara girdi sağlayan ve polisinaptik refleks arklarını oluşturan internöronları inhibe eder. Tizanidin, spinal internöronlardaki reseptörlere bağlanır, onların presinaptik terminallerinden uyarıcı nörotransmitterlerin salımını azaltır (presinaptik inhibisyon) ve postsinaptik nöronun uyarılabilirliğini azaltır (postsinaptik inhibisyon). Spinal internöronların inhibisyonu, alfa motor nörona giden uyarıcı girdilerde azalmaya neden olur ve böylece o nörona bağlı iskelet kasındaki spastisite azalır.
Kullanım: Tizanidin esas olarak spinal lezyon kaynaklı (multipl sklerozis, spinal kord yaralanması) spastisitelerde kullanılır, bununla beraber serebral lezyonlarla (SVO, travmatik beyin) ilişkili spastisitede de etkilidir. Ancak tizanidinin beyin hasarı sonrası nöronal iyileşmeyi yavaşlattığına dair bazı endişeler de vardır. Bu nedenle bazı klinisyenler bu ilacı inme ve travmatik beyin hasarının akut döneminde kullanmakta isteksizdirler. Spinal korddaki ağrı yollarını inhibe ettiğinden tizanidin, kronik baş ağrıları ve kronik ağrının diğer tiplerinde de (fidromiyalji, kronik bölgesel ağrı sendromları...) kullanılmaktadır.
Bir antispastisite ilacı olarak tizanidin, oral baklofen ve diazepam kadar etkili görünmektedir ve bu ilaçlarla kıyaslandığında yan etkileri daha hafiftir, genel kas güçsüzlüğüne daha az yol açar. Ayrıca diğer alfa-2 agonistlerine, söz gelimi clonidine'e de üstündür, çünkü onlar kadar hipotansiyon ve diğer kardiyovasküler yan etkilere yol açmaz. Clonidine antispastisite yanında antihipertansif etkileri için kullanılır, çünkü spinal kord ve beyin sapındaki alfa-2 reseptörlerini uyarır. Clonidine'in spastisite tedavisindeki kullanımı kardiyovasküler yan etkileri nedeniyle sınırlıdır, esas olarak hipertansiyon tedavisinde kullanılır.
Yan etkiler: Tizanidinle ilişkili en sık görülen yan etkiler sedasyon, baş dönmesi ve ağız kuruluğudur. Bahsedildiği gibi, tizanidin diğer alfa-2 agonistlere göre daha hafif yan etkilere neden olur ve oral baklofen ve diazepama kıyasla daha az genel kas güçsüzlüğüne yol açar. Sonuç olarak tizanidin spastisiteyi azaltırken ambulasyon, transferler ve benzeri aktiviteler için kas gücünün korunmasının istendiği hastalarda iyi bir seçenek olabilir.
Botulinum toksininin kas gevşetici olarak kullanılması
Botulinum toksin enjeksiyonu lokalize kas hipereksitabilitesini kontrol etmenin yenilikçi bir yoludur. Botulinum toksin, botulizime yol açan toksinin arıtılmış bir versiyonudur. Bu toksinin sistemik dozları son derece tehlikeli ve öldürücü olabilir, çünkü botulinum toksini sinir kas kavşağında presinaptik terminallerden asetilkolin salımını inhibe eder. Presinaptik asetilkolin salımında kayıp, o kavşak tarafından inerve edilen kas lifinde paraliziye neden olur. Botulinum toksininin sistemik dağılımı, solunum kasları dahil yaygın paralizilere yol açar. Ancak spesifik kaslara enjekte edilmesi, lokal etki ederek belli tipte kas hipereksitabilitesinde faydalı etkiler sağlar.
Etki mekanizması: Botulinum toksininin sinir kas kavşağında hücresel düzeydeki etkileri yakın zamanda anlaşılmıştır. Presinaptik terminalin yüzeyindeki glikoproteinlere bağlanır. Membrana tutununca, toksin presinaptik terminale girer ve asetilkolin salımı için gerekli olan proteinleri inhibe eder. Normalde belirli hücresel proteinler presinaptik veziküllerin, presinaptik membranın iç yüzeyi ile birleşmesine yardım eder, böylece ekzositoz yoluyla asetilkolin salınır. Botulinum toksini bu füzyon proteinlerini ayrıştırır ve yıkar, nöronun asetilkolini sinaptik yarığa salmasını imkansız hale getirir. Lokal botulinum toksini enjeksiyonu sinir kas kavşağındaki sinaptk iletimi bozarak spesifik kasların uyarılabilirliğini azaltır. Etkilenen kas sürekli olarak parezi ve gevşeme dönemine girer.
Botulinum toksininin nöronal uyarılabilirlik üzerine başka etkileri olduğu da öne sürülmüştür. Örneğin bu toksin iskelet kasında yerleşik intrafuzal kas liflerinin kasılmasını inhibe edip germe refleksinin duyarlılığını kontrol ediyor olabilir. Bu intrafuzal liflerin inhibisyonu, etkilenen ekstremitedeki germe refleksi aktivitesini azaltarak uygulamanın antispastisite etkisine katkıda bulunuyor olabilir.
Kas uyarılabilirliğine direkt etkisi dışında, botulinum toksininin, spinal kord düzeyinde başka nörofizyolojik etkileri de olabilir. Böylece spastisitenin azalması, spinal kordda karmaşık nörofizyolojik değişikliklere yol açarak, hem enjekte edilen kasta hem de onun antagonistinde motor fonksiyonun daha iyi kontrol edilmesini sağlıyor olabilir. Başka bir deyişle, spastik kastan gelen aşırı afferent deşarjların azalması, spinal kord düzeyinde daha makul bir eksitasyon düzeyinin yeniden kurulmasına, enjeksiyon yapılan ve onun antagonisti kaslara giden efferent deşarjlarda iyileşmeye yardım ediyor olabilir. İleri araştırmalar botulinum toksininin enjekte edildiği kastaki direkt etkisinin ve spinal kord düzeyindeki refleks nörofizyolojik etkilerinin daha iyi anlaşılmasını sağlayacaktır.
Botulinum toksininin klinik uygulamaları: Botulinum toksininin yedi serotipi tanımlanmıştır ancak sadece iki tipi klinik kullanım için uygundur; tip A ve tip B. Bu tipler kimyaları, etki süreleri ve diğer özellikleri bakımından farklılık gösterirler. En sık kullanılan terapötik tip, tip A'dır, bu ajan piyasada Botox ve Dysport adıyla bulunmaktadır. Botulinum toksin tip B (Mylobloc) ise tip A'ya karşı immünite geliştiren hastalarda kullanılabilir.
Botulinum toksin bir süredir spazmodik tortikollis, blefarospazm, laringeal distoni, strabismus gib lokalize kas distonilerinde kullanılmaktadır. Terapötik uygulamalarda bu toksinin küçük bir miktarı doğrudan distonik kaslara enjekte edilir, gevşeme birkaç gün ile bir hafta süre sonra başlar. Bu teknik pek çok hastada etkili ve güvenli bir şekilde uygulanmıştır ancak rahatlama geçici olmaktadır. Genelde enjeksiyondan 3 ay sonra semptomlar geri döner ve ek tedaviler gerekir. Yine de bu teknik ciddi, engelleyici fokal distoni ve spazmların tedavisinde kullanılmaktadır.
Daha yakın zamanda botulinum toksinine ilgi, spesifik kas ve kas gruplarındaki spastisiteyi azaltmak üzerine yoğunlaşmıştır. Bu tedavi serebral palsi, SVO ve spinal kord hasarı gibi değişik nedenlere bağlı spastisitenin azaltılmasında kullanılmıştır. Fokal distonilerin tedavisindeki gibi toksin seçilen kaslara enjekte edilmektedir. Gerekli görülürse elektromiyografi ya da ultrasonografi kasların tanımlanmasında ve istenen yere enjeksiyon yapılmasında yol gösterici olarak kullanılabilir. Kasa giden sinirin, enjeksiyonu takip eden birkaç günde elektrik stimülasyonu ile uyarılmasının, toksinin etkinliğini arttırdığını gösteren bazı kanıtlar vardır. Bunun nedeni presinaptik terminallerden alımının artması olabilir.
Botulinum toksininin değişik klinik durumlardaki ciddi spastisitenin kontrolünde etkinliği bildirilmiştir. Bu uygulama belli hastalardaki spastik baskınlığı ortadan kaldırarak istemli motor fonksiyonları kolaylaştırır. Örneğin botulinum toksininin akıllıca kullanımı serebral palsi, inme ve travmatik beyin hasarı olan hastalarda yürümede düzelmeyi sağlayabilir. İstemli motor fonksiyon belirgin şekilde artmasa bile spastisitenin azaltılmasının başka faydaları olabilir. Örneğin kaslar daha etkili gerilebilir, bu da eklem kontraktürlerinin gelişmesini önleyerek aşil tendonu uzatma ve adduktör gevşetme gibi cerrahilere ihtiyacı azaltır.
Bu enjeksiyonlar hastaların ortotik cihazları daha etkili kullanmasını mümkün kılar. Triseps surae kasına enjeksiyon ayağın AFO'ya daha iyi oturmasına yardım eder. Aşırı spastik kasların rahatlaması günlük yaşam ve hijyen aktivitelerinde konforu arttırır. Örneğin SVO sonrası üst ekstremitesinde fleksör spastisitesi olan bir hastada spastisitenin azalması, hastanın dirseğini, bileğini ve parmaklarını uzatabilmesine imkan vererek daha iyi el hijyenine, giyinebilmeye, ağrıda azalmaya yardımcı olur.
Son olarak lokal botulinum toksin uygulamasının başka klinik durumlardaki kas hipereksitabilitesini kontrol etmede de kullanılabileceği savunulmaktadır. Ayrıca bu toksine kozmetik nedenlerle de hatırı sayılır bir ilgi vardır. Spesifik yüz kaslarına enjeksiyonu bu kasları paralize ederek göz ve ağız çevresindeki kırışıklıkları azaltmaktadır. Spinal kord yaralanması sonrası hiperaktif (nörojenik) mesanesi olan hastalar, botulinum toksini, mesane detrussor kasına ya da eksternal üretral sfinktere enjekte edilerek tedavi edilmektedir. Böylece mesane fonksiyonu normalize olurken daha etkili işeme sağlanır. Kronik ağrı sendromu olan, migren, kronik baş ağrısı, değişik kas iskelet bozukluğu olan (bel ağrısı, whiplash yaralanma...) hastalarda da Botulinum toksin uygulanmıştır. Bu uygulamanın değişik klinik durumlarda pek çok potansiyel yararı bulunmaktadır ve ek araştırmalar klinik pratiğe yön verecektir.
Kısıtlılıklar ve yan etkiler: Botulinum toksini spastisiteyi kesin olarak tedavi etmez ve kullanımında bazı kısıtlılıklar vardır. Uygulanan tedavide sınırlı sayıda kasa enjeksiyon yapılabilir çünkü her enjeksiyon setinde sınırlı miktarda toksin verilebilir. Örneğin erişkinlerde her tedavi seansında uygulanan botulinum toksin tip A miktarı ortalama 200 - 300 ünitedir, çocuklarda yaşa ve büyüklüğüne göre miktar daha azdır. Tip B'nin tipik dozu 2500 - 5000 ünitedir. Bu dozların aşılması immün cevaba yol açar ve toksine karşı antikorlar sentezlenir. Sonraki tedavilerin etkisi azalır, çünkü hastanın immün sistemi toksini tanır ve inaktive eder. Bu nedenle enjeksiyon yapılan kas grupları bir ya da iki kas grubuyla sınırlanır. Örneğin bir erişkinde üst ekstremitede el bileği ve dirsek fleksörleri ya da bir çocukta bilateral triseps surae kası gibi.
Daha önce de belirtildiği gibi, toksinin gevşetici etkisi geçicidir, 2-3 ay sonra azalır. Etkinin azalması, etkilenen presinaptik terminaldeki aksondan yeni presinaptik terminallerin tomurcuklanması ile açıklanmaktadır. Bu yeni terminal uzayarak iskelet kasına tutunur ve asetilkolin salan yeni bir motor son plak oluşturur. Bu yeni presinaptik terminal fonksiyonel olduğunda önceki enjeksiyonun etkisi sonlanır. Enjeksiyonun tekrarlanması bu yeni terminali bloke ederek 2-3 aylık daha antispastisite etkisi sağlar. Bu enjeksiyon döngüsünün kaç kez güvenli ve etkili bir şekilde uygulanabileceği sorusu gündemdedir. Şu an için enjeksiyon sayısı ile ilgili açık bir sınırlama yoktur. Uzun süreli uygulamanın etkileri için çalışmalara ihtiyaç vardır.
Sonuç olarak botulinum toksini spesifik kas ve kas gruplarındaki spastisite ile başa çıkmada bir tedavi stratejisidir. Öldürücü bir toksinin kaslara enjekte edilmesine karşın terapötik dozlarda bu uygulama çok az oranda ciddi yan etkiye neden olmuştur. Bu nedenle rehabilitasyon programlarındaki ciddi spastisitesi olan hastalar için tedavi seçeneklerinden biridir.
Farmakokinetik
Çoğu kas gevşetici ilaç gastrointestinal sistemden kolayca emilir. Oral yol ilaç uygulaması için en sık baş vurulan yöntemdir. Ciddi spazmlarda methocarbamol ve orphenadrine gibi belirli ilaçlar hızlı etki için intramuskuler ya da intravenöz uygulanabilir. Diazepam ve dantrolen de spastisite tedavisinde hızlı başlangıcı garanti etmek için enjekte edilebilir. Daha önce de belirtildiği gibi devamlı intratekal baklofen uygulaması ciddi spastisitesi olan bazı hastalarda seçilebilir. Fokal distoni ve spastisitelerin tedavisinde lokal botulinum toksin enjeksiyonu uygulanabilir. Kas gevşeticiler genelde karaciğerde mikrozomal enzimlerce metabolize edilir ve metabolize edilmiş ya da intakt ilaç böbreklerden atılır.

Hiç yorum yok:

Yorum Gönder