10 Haziran 2012 Pazar

Kemik Mineralizasyonuna Etki Eden İlaçlar

normal ve osteoporotik kemik
Kemik mineral homeostazisinin düzenlenmesi
Kemiğin iki ana fonksiyonu vardır: vücut için sert bir çerçeve oluşturmak ve kolay ulaşılabilen, hazır bir kalsiyum havuzu sağlamak. Her iki fonksiyonu yerine getirebilmek için de kemik yapımı ve yıkımı arasında uygun bir dengenin olması şarttır. Kemik yıkımı değişik fizyolojik işlemler için kalsiyum sağlamaktadır. Mineral rezorpsiyonu kemik yıkımı ile mümkün olur. Kemiğe sertliğini veren esas mineraller kalsiyum ve fosfattır. Bu minerallerin aşırı rezorpsiyonu kemik demineralizasyonu ile sonuçlanır, ve kemik kırığına zemin hazırlar. Kemik, sürekli olarak iç yapısını yeniden şekillendirir. Bu yeniden şekillenme işlemi değişen yük ve streslere uyum sağlamasını mümkün kılar.
Sonuç olarak kemik mineral içeriği ve mimarisi sürekli değişen dinamik bir yapıdır. Kemik yapımı ve yıkımı arasındaki denge lokal ve sistemik faktörlerin etkilediği kompleks bir olaydır. Özellikle birkaç hormon kemiğin şekillenmesini ve plazma kalsiyum düzeylerini kontrol eder.

Paratiroid hormonu: Uzamış ya da devamlı PTH salımı kan kalsiyum düzeyini kemikten kalsiyum rezorpsiyonu dahil birkaç yöntemle yükseltir. Yüksek PTH düzeyi kemik yıkımını arttırır (katabolik etki), kalsiyumu diğer metabolik ihtiyaçlar için mobilize eder.
Buna rağmen normal ya da aralıklı PTH salımı aslında kemik oluşumuna yardım eder. Ortalama miktarda PTH’nın aralıklı salımı osteoblast aktivitesini ve kemik yapımını uyarır (anabolik etki). Düşük ve normal PTH düzeyinin anabolik etkisi trabeküler kemikle sınırlıdır, PTH kortikal kemik oluşumunu arttırıyor görünmemektedir. Düşük, aralıklı PTH dozları belli tipte kemik kaybını önlemekte faydalı olabilir. PTH kemik metabolizmasının düzenlenmesinde önemli ve karmaşık bir rol oynamaktadır.
vitamin d
Vitamin D: Vitamin D, diyetle alınabilen ya da deride kolesterol türevlerinden ultraviyole ışık varlığında sentezlenebilen steroid benzeri bir hormondur. Vitamin D, kemik mineral homeostazisinde önemli birkaç önemli metabolit üretir. 1,25 dihidroksi vitamin D3 gibi metabolitler, intestinal kalsiyum ve fosfat emilimini arttırıp böbreklerden atılımlarını azaltarak serum kalsiyum ve fosfor düzeyini arttırırlar.
Vitamin D metabolitlerinin kemiğin kendisi üzerindeki etkileri açık değildir. Bazı metabolitler kemik rezopsiyonunu arttırırken diğerleri kemik oluşumunu arttırıyor görünmektedir. Vitamin D’nin net etkisi ise kemik oluşumu için gerekli iki ana mineralin (kalsiyum ve fosfor) arzını arttırarak kemik oluşumunu arttırma yönündedir. Vitamin Da yrıca PTH’nın sentezini ve paratiroid bezlerinden salımını direkt olarak inhibe eder. Bu da PTH’nın katabolik etkisini sınırlayarak kemik mineralizasyonuna katkı sağlar.
Kalsitonin: Kalsitonin tiroid bezindeki bazı hücrelerden salınan bir hormondur. Bu kalsitonin salgılayan hücreler (parafoliküler ya da C hücreleri olarak da bilinirler), tiroid hormonu üreten foliküllerin arasına serpiştirilmiştirler. Kalsitonin, PTH’nın fizyolojik antagonisti olarak düşünülebilir. Kalsitonin kan kalsiyumunu azaltır. Bunu kemik formasyonunu stimüle ederek ve iskelet deposundaki kalsiyumu arttırarak yapar. Kalsitonin ayrıca kemikteki fosfatı da arttırır. Kalsiyum ve fosfatın böbreklerden atılımını arttırarak bu minerallerin kan akımındaki düzeyini düşürür. Kalsitoninin kemik mineral metabolizması üzerindeki etkisi PTH’ya kıyasla daha azdır ve normal kemik homeostazisi için olmazsa olmaz değildir. Karşıt olarak PTH çok daha baskın bir hormondur ve yokluğunda kalsiyum metabolizmasında ölümcül akut değişiklikler görülebilir. Kalsitonin önemli terapötik fonksiyonlara sahiptir ve kemik kaybını önlemek için çeşitli durumlarda kullanılır.
Diğer hormonlar: Kemik mineral metabolizmasını etkileyen bir grup başka hormon daha vardır. Glukokortikoidler kemik ve destekleyici dokularda genel bir katabolik etkiye sahiptir. Belli prostaglandinler kemik rezorpsiyonunun güçlü stimülatörleridir. Östrojenler, androjenler, büyüme hormonu, insülin, tiroid hormonları genel olarak kemik formasyonunu arttırır. Bu diğer hormonların kemik üzerine etkileri PTH, vitamin D ve kalsitonine kıyasla ikincildir. Ama hepsi de bir şekilde kemik döngüsüne etki ederler. Bu ikincil endokrin sistemlerdeki aşırı glukokortikoid aktivitesi ya da büyüme hormonu eksikliği gibi bozukluklar anormal kemik formasyonuna yol açabilir.
Kemik mineral homeostazisinin farmakolojik kontrolü
Temel kemik minerallerinin yeterli kontrolü hem akut hem de uzun süreli durumlarda önemlidir. Değişik fizyolojik amaçlar için yeterli serbest kalsiyumu sağlayabilmek için kan kalsiyum düzeyi sınırlı bir aralıkta tutulmalıdır. Plazmadaki toplam kalsiyumun normal düzeyi 8,6 ile 10,6 mg/100mL’dir. Eğer plazma kalsiyum düzeyi 6mg/100mL’nin altına düşerse tetanik kas kasılmaları hemen ortaya çıkar. Aşırı plazma kalsiyumu (12mg/100mL’nin üzerindeki kan düzeyleri) sinir fonksiyonunu deprese eder, uyuşukluk, letarji ve komaya yol açabilir.
Kalsiyum homeostazisindeki kronik bozukluklar, kemik kalsifikasyonunda da problemler üretebilir. Benzer şekilde değişik metabolik kemik hastalıkları kan kalsiyum düzeylerini değiştirebilir, hipokalsemi ya da hiperkalsemiye yol açabilir. Kemik mineralizasyonunu etkileyen hastalıklardan sık görülenler tabloda belirtilmiştir.
Sonuç olarak, farmakolojik yöntemler kemik minerallerinin kan düzeylerini kontrol ederek yeterli kemik minerilizasyonunun sağlanmasında kullanılırlar. Bu amaçla kullanılan spesifik ilaçlardan ve hangi klinik durumlarda kullanıldıklarından ilerde bahsedilecektir.
Kalsiyum takviyeleri
tavsiye edilen günlük kalsiyum ve vitamin d alımı
Kalsiyum preparatları genelde vücutta değişik fizyolojik ihtiyaçlar için yeterli kalsiyum düzeyinin mevcut olduğunu garanti etmek için uygulanır. Daha spesifik olarak kalsiyum takviyeleri osteoporoz, osteomalazi, rikets ve hipoparatiroidi gibi durumlarda kemik kaybını engellemeye yardım için kullanılır. Örneğin kalsiyum takviyeleri tek başlarına postmenopozal kadınlarda osteoporozu önleyemez, ancak bifosfanatlar gibi diğer tedavilerle kombine edildiklerinde yararlıdırlar. Özellikle diyetle yeterli kalsiyum alamayan kişilerde oral kalsiyum takviyelerinin kullanımı önemlidir.
Klinik olarak kullanılan kalsiyum takviyeleri tabloda sıralanmıştır. Kalsiyum takviyesinin dozu kişinin diyetle aldığı kalsiyum ile günlük alması gereken miktar arasındaki farkı karşılayacak şekilde ayarlanmalıdır. Diyetle alınan kalsiyum, yaş, cinsiyet, hormonal ve reprodüktif durum (gebe, premenopozal ve postmenopozal kadınlar) gibi özelliklere göre kalsiyum takviyesinin dozu değişir. Örneğin diyetle günlük 500-600 mg kalsiyum alımı olan postmenapozal bir kadının yaklaşık 800 mg/gün takviye dozuna ihtiyacı vardır, çünkü menopoz sonrası tavsiye edilen günlük alım rehberine göre ihtiyacı 1200 ile 1500 mg/gün arasındadır.
Kalsiyum takviyesinin dozu her bireyin ihtiyacına göre belirlenmelidir. Aşırı dozlardan kaçınılmalıdır, çünkü konstipasyon, uyuşukluk, yorgunluk ve baş ağrısı gibi hiperkalsemi semptomlarına yol açabilirler. Hiperkalsemi daha belirgin oldukça konfüzyon, irritabilite, kardiyak aritmiler, hipertansiyon, bulantı ve kusma, cilt döküntüleri, kemik ve kas ağrıları görülebilir. Ciddi kardiyak düzensizliklerin öldürücü olabilmesi nedeniyle de hiperkalsemi endişe kaynağıdır.
kemik döngüsüne etki eden ilaçlar
Vitamin D
Vitamin D, kalsiyum ve fosfatın intestinal emilimini arttıran ve renal atılımını azaltan bir grup molekülün öncülüdür. Vitamin D metabolitleri ve farmakolojik analogları kan kalsiyum ve fosfat düzeylerini yükseltmek, kemik minerilizasyonunu arttırmak amacıyla osteodistrofi, rikets ya da yeterli D vitaminin olmadığı diğer durumlarda kullanılır. Kalsitriol gibi vitamin D analogları kalsiyumla kombine edilerek postmenopozal osteoporozun ve antiinflamatuar steroidlerin neden olduğu kemik kaybının tedavisinde kullanılırlar. Spesifik vitamin D ilişkili moleküller ve klinik kullanımları tabloda belirtilmiştir.
Vitamin D, yağda eriyen bir vitamindir ve aşırı dozları vücutta birikerek toksisiteye yol açabilir. Vitamin D toksisitesinin bazı erken belirtileri baş ağrısı, susama hissi, iştahsızlık, metalik tat, yorgunluk ve gastrointestinal rahatsızlıklardır (bulantı, kusma, konstipasyon ya da diyare). Vitamin D toksisitesi hiperkalsemi, hipertansiyon, kardiyak aritmiler, böbrek yetmezliği, ruh hali değişiklikleri ve nöbetlerle ilişkilidir. Kalp ve böbrek yetmezliğine yol açabilmesi açısından vitamin D toksisitesi ölüme yol açabilen ciddi bir problemdir.
Bifosfanatlar
Bifosfanatlar alendronate, pamidronate ve benzer birkaç ajanı daha içeren bir grup inorganik bileşiktir. Etki mekanizmaları açık değilse de, bu bileşiklerin kemikteki kalsiyum kristallerine adsorbe olduğu ve osteoklast aktivitesini inhibe ederek kemik rezorbsiyonunu azalttıkları görülmektedir. Bu nedenle bifosfanatlar kemik döngüsünün arttığı Paget hastalığında, aşırı kemik yapım ve yıkımını önlemek ve yeterli minerilizasyonu sağlamak amacıyla kullanılırlar. Bu ajanlar heterotopik ossifikasyonda anormal kemik oluşumunu ve neoplastik hastalıklarda artmış kemik rezopsiyonuna bağlı hiperkalsemiyi  önlemek için de kullanılırlar. Bifosfanatlar uzun süreli anti inflamatuar steroid (glukokortikoid) kullanımında bağlı kemik kaybının önlenmesi ve tedavisine de yardım ederler.
Bifosfanatlar, menopoz sonrası kadınlarda östrojen kaybıyla ilişkili osteoporoz dahil ,  osteoporozun primer tedavilerinden biri olarak ortaya çıkmıştır. Bu ilaçların kullanımı osteoporozlu erkek ve kadınlarda kemik mineral yoğunluğunu arttırırken, vertebra ve vertebra dışı (ör. kalça) kırıkların riskini azaltırlar. Postmenopozal kadınlarda östrojen replasman tedavisinin risklerini taşımadan kemik sağlığını iyileştirmeleri bifosfanatları çekici kılan özelliklerden biridir. Sonuç olarak bifosfanatlar osteoporoz tedavisinde esas ilaçlardır ve olumlu etkilerinden en fazla yararlanmak için optimal doz rejimlerine yönelik araştırmalar devam etmektedir.
Bifosfanatlar göreceli olarak küçük bazı yan etkilere neden olurlar. Bulantı ve diyare gibi gastrointestinal rahatsızlıklara yol açabilirler. Ek olarak bifosfanat alan hastalar ilacı aldıktan sonra özefagusa reflüyü ve irritasyonu (özefajit) önlemek için bir süre dik pozisyonda durmalıdırlar. Spesifik ajanlar bazı yan etkilerle ilişkili olabilir. Örneğin etidronate, Paget hastalığında kemik lezyonlarının olduğu bölgelerde ağrı ve hassasiyete yol açar, uzun süre yüksek doz kullanılırsa kırıklara yol açabilir. Pamidronate ateş ve enjeksiyon bölgesinde kızarıklığa yol açabilir, ancak bu etkiler, genelde bir ya da iki günde geçer.
Kalsitonin
Sentetik kaynaklardan türetilen kalsitonin, endojen hormonun etkilerini taklit için kullanılabilir. Endojen kalsitonin kan kalsiyum düzeyini azaltırken kemik minerilizasyonunu sağlar. Bu yüzden, sentetik olarak üretilen kalsitonin, Paget hastalığında hiperkalseminin tedavisinde ve kemik rezorpsiyonunun azaltılmasında kullanılır. Kalsitonin romatoid artrit, postmenopozal osteoporoz ve glukokortikoidle ilişkili osteoporozda da kemik kaybını önlemekte kullanılır. Kalsitonin uygulaması vertebral kırık riskini azaltır, ancak bifosfanatlar kadar etkili gözükmemektedir. Diğer taraftan kalsitonin kemik ağrısı üzerine analjezik etki de gösterir, bu etkisi kemik iyileşmesini hızlandırmasıyla ilişkili olabilir. Bu nedenle kalsitonin ağrılı vertebral kırıkları olan ve bifosfanatları tolere edemeyen hastalarda uygun bir seçenek olabilir.
Geçmişte kalsitonin enjeksiyon olarak uygulandı, şimdi ise nazal spreylerle verilebilen aerosol çeşitleri mevcuttur. (Güncelleme: EMA tarafından nazal spreylerin kanser riskinde artışa yol açtığı bildirilmiş ve osteoporoz endikasyonu ile kullanılmamaları önerilmiştir.) Oral alımı zordur çünkü midede proteolitik enzimlerce yıkıldığından gastrointestinal yoldan emilimi azdır. Bu kısıtlılıkları aşmaya yönelik çalışmalar devam etmektedir ve bir gün kalsitoninin oral formu da kullanıma girebilir.
Kalsitonin artmış kemik rezopsiyonu ile karakterize bazı durumların tedavisinde etkili ve kolay bir yöntem olarak ortaya çıkmıştır. Klinik olarak kullanılan kalsitonin preparatlarında bu molekül, hormonun insandaki formuna (Cibacalcin) ya da somon kalsitoninine (Calcimar, Miacalcin) eşdeğerdir. Enjeksiyon yoluyla uygulandıklarında kızarıklık ve şişmeye yol açabilirler. Diğer yan etkileri arasında gastrointestinal rahatsızlıklar (karın ağrısı, bulantı, kusma, diyare), iştahsızlık, başta, el ve ayaklarda kızarıklıklar sayılabilir.
Östrojen tedavisi
Endojen östrojen üretimi azalan (menopoz ya da overektomi sonrası) kadınlarda östrojen kullanımının kemik mineral içeriğini arttırdığına ve kırık riskini azalttığına dair pek şüphe yoktur. Kadınlarda yeterli kemik minerilizasyonunu sağlamak için östrojen önemlidir ve düşük doz östrojen tek başına ya da progestin ile kombine olarak, endojen östrojen üretimi kaybolduğunda uygulanabilir. Menopoz sonrası östrojen replasmanının özellikle etkili olduğu gösterilmiştir, kemik formasyonu ve rezorpsiyonu hızını premenopozal seviyelere çekebilir.
Son zamanlardaki çalışmalar, östrojen replasmanının kardiyovasküler hastalıklar ve bazı kanserleri de içeren ciddi riskleri olduğunu göstermiştir. Bu nedenle artık postmenopozal osteoporozda östrojen tedavisinde köşe taşı olarak düşünülmemektedir. Östrojen, inatçı vazomotor semptomları (sıcak basmaları) olan belli postmenopozal kadınlarda osteoporozu önlemek gibi sınırlı bir kullanıma sahiptir. Bu tedaviye aday hastalar, artmış kardiyovasküler hastalık, meme ve rahim kanseri riskine sahip olmadıkları açısından ayrı ayrı değerlendirilmelidir. Uygun adaylarda östrojen optimal kemik minerilizasyonunu sağlamak için diğer tedavilerle (kalsiyum takviyeleri, kalsitonin, kalsitriol, bifosfanatlar) kombine edilebilir.
Neyse ki, östrojen hakkındaki endişeler kemik gibi belli dokularda östrojen reseptörlerini aktive eden, meme ve uterus dokularındaki östrojen reseptörlerini bloke eden östrojen benzeri bileşiklerin geliştirilmesini sağlamıştır. Bu ajanlar belli dokulardaki östrojen reseptörlerini aktive edebilmeleri nedeniyle selektif östrojen reseptör modülatörleri (SERMs) olarak bilinirler.
Osteoporozu önlemede kullanılan esas SERM raloxifene (Evista)’dir. Bu ilaç kemikteki östrojen reseptörlerine bağlanır ve onları aktive eder, böylece kemik kaybını ve deminerilizasyonu önler. Aynı zamanda meme ve uterin dokulardaki reseptörleri bloke ederek kansere yol açabilecek aşırı uyarılmalarını önler. Raloxifene kardiyovasküler sistem üzerine de olumlu etkilere sahiptir, plazma lipit profilini düzeltir. Bu nedenle raloxifene gibi SERM’ler geleneksel östrojen tedavisine alternatif sunmaktadır ve kardiyovasküler hastalık, meme, uterus kanseri öyküsü olan kadınlarda faydalı olabilirler. Geleneksel östrojen tedavisinin risklerini taşımadan osteoporozu önlemede kullanılabilecek başka SERM’lerin geliştirilmesi çalışmaları devam etmektedir.
Kemik mineral içeriğini iyileştiren diğer ajanlar
Yakın zamanda kemik minerilizasyonunu iyileştirmek için birkaç yenilikçi yöntem geliştirilmiştir. Örneğin teriparatide (Forteo), ciddi osteoporoz vakalarında kullanılmak üzere geliştirilmiş insan paratiroid hormonunun (PTH) sentetik formudur. Uzamış ve devamlı PTH salımı kemik rezorpsiyonunu ve bozulmasını arttırır, ancak PTH’nın aralıklı dozları kemik mineral yoğunluğunu arttırabilir. Teriparatide’in küçük dozları (20g) günlük olarak subkutan enjeksiyonla uygulanarak PTH aktivitesinde ani artış sağlanabilir. Bu tedavi vücutta kemik mineral yoğunluğunu arttırarak vertebra ve vertebra dışı kırık riskini azaltır.
Bir diğer strateji paratiroid bezindeki kalsiyum reseptörlerini stimüle eden ve böylece PTH salımını baskılayan ilaçlaıı içerir. Plazmadaki kalsiyum iyonları paratiroid bezindeki reseptörleri etkileyerek PTH salımını düzenler. Atmış kalsiyum düzeyi PTH salımını inhibe ederken, azalmış kalsiyum düzeyi PTH salımını stimüle eder. Endojen kalsiyumun etkilerini taklit eden ilaçlar (kalsimimetikler), paratiroid tümörü olan ya da başka nedenle uzamış , devamlı PTH salımı olan hastalarda PTH salımını azaltmak için kullanılabilir. Böylece aşırı PTH salımı ile ilişkili kemik bozulması ve hiperkalsemi önlenebilir. Cinacalcet (Sensipar) klinikte kullanılan ana kalsimimetik ilaçtır.

Hiç yorum yok:

Yorum Gönder