23 Ağustos 2012 Perşembe

Osteoartrit Patogenezi


1 Giriş
Osteoartrit (OA) en sık rastlanan kronik eklem bozukluğudur. Genelde ağrı ve deformiteye yol açar ve nihai olarak kronik disabiliteye neden olur. Bu nedenle yaşlanan bir dünyada önemli bir medikal ve finansal yük haline gelmektedir.
Uygun tedavi için erken tanı ve prognozu etkileyebilecek risk faktörlerinin farkında olmak gerekmektedir.
OA, sinovyal inflamasyon ile kıkırdak ve subkondral kemiğin aktif yıkım ve tamirinin görüldüğü kompleks bir süreçtir. Mekanik stres, biyokimyasal ve genetik faktörler gibi birkaç faktör bu süreçte etkilidir. Kondrositler hasara yıkıcı enzimler üreterek ve uygun olmayan tamir cevaplarıyla yanıt verirler. Makromoleküler sentezi tehlikeye atarak kıkırdak bozulmasına yol açabilen proteinazlar ve proinflamatuar sitokinler gibi pek çok pro-dejeneratif ajanlar üzerinde genişçe çalışılmıştır.

OA subkondral kemikteki hipertrofik reaksiyon (skleroz) ve eklem kenarlarında yeni kemik formasyonu (osteofitler) ile kombine olan eklem kıkırdağındaki fokal lezyonlar olarak tanımlanır. Yakın zamanda OA tüm organ hastalığı olarak yeniden isimlendirilmiştir. Çünkü periartiküler kas güçsüzlüğü, gevşek ligamentler, düşük dereceli sinovit, meniskal dejenerasyon ve nörosensöryal sistem değişiklikleri gibi çeşitli patolojik anormallikler bu hastalarda sıklıkla beraber görülür.
2 OA’in Patolojisi
2.1 Normal Kıkırdak
Eklem kıkırdağı (hiyalin kıkırdağın bir alt tipi), kollajen (esas olarak kollajen IX ve XI’in olduğu tip II fibriller) ve proteoglikanları içeren ekstraselüler matriksten oluşur. Proteoglikanlar arasında, agrekan, çok sayıda kondroitin sülfat ve keratan sülfat glikozaminoglikan zincirlerinin bağlandığı merkezi bir proteindir. Bunlar da hyalüronik asite bağlanır. Bu moleküler kompleksler su tutma özelliğine sahiptirler. Tip II kollajen ile beraber agrekan, eklem kıkırdağının major  yapısal bileşenlerindendir. Kıkırdağa elastisite ve sıkıştırılabilirlik gibi fonksiyonel özelliklerini kazandırır.
Kondrositler ECM’de bulunan tek hücre tipidir ve kıkırdak matriksin üretimi, devamı ve yıkımından sorumludur. Kondrositlerin metabolik aktivitesi düşüktür ve görece hipoksik bir ortamdadırlar. Hücresel aktiviteleri devam ettirmek için gereken besinler sinovyal sıvı ve subkondral kemikten gelir. Hipoksi, hayatta kalma faktörlerinin hücre içi ekspresyonunu düzenler. Örneğin hipoksi-indüklenebilir faktör-1 alfa (HIF-1alfa), kondrositleri destekler ve çevresel değişikliklere yanıt vermelerini sağlar. Kondrositin kendisi düşük bir rejenerasyon kapasitesine sahiptir.
2.2 Normal Kıkırdaktan Yaşlanan Kıkırdağa Geçiş
Yaşlanan kıkırdak, doku kesitlerinde fissür olarak gözlenen kollajen ağında bozulma ile karakterizedir.
Yaşlanma sırasında, proteoglikan ve kollajen döngüsünde azalmaya ve daha kısa glikozaminoglikanların görünmesine bağlı olarak ECM’nin bileşenleri değişir. Yaşlılıkta tip 4 keratan sülfat azalırken tip 6 keratan sülfat konsantrasyonu artar, ki bu da kondrosit sayılarının azalması ile ilişkili olabilir. Bütün bu değişiklikler ECM’nin su tutma, kuvveti yük taşıyan bölgelere dağıtma ve yükü subkondral kemiğe aktarma gibi özelliklerini etkiler.
Yaşlanan kıkırdağın önemli bir özelliği ileri glikasyon son ürünlerinin (AGE) birikmesidir, bu proteinlerin non-enzimatik glikasyon ile modifikasyonuna yol açar. AGE’nin varlığı biyomekanik özelliklerde değişmeye yol açar. Dahası, AGE kondrositler üzerinde bulunan spesifik reseptörlere (ileri glikasyon son ürün reseptörleri, RAGE) bağlanabilir. AGE/RAGE sistemi kondrositlerdeki katabolik aktivite ile ilişkilidir.
Sonuç olarak yaşlanan kıkırdak daha az su içerir, bu onun biyomekanik özelliklerini değiştirir. Kondrosit sayısı düşer ve ECM bileşenlerinin sentezinde niceliksel ve niteliksel azalma görülür.
2.3 OA eklemi
Osteoartritik eklemdeki makroskopik değişiklikler (figür 1):

  • Kıkırdak incelmesine bağlı azalmış eklem aralığı,
  • Hipertrofik reaksiyon (skleroz) gösteren subkondral kemik ve eklem kenarlarında yeni kemik formasyonu (osteofitler),
  • Sinovyal membranda inflamasyon.
Bu değişiklikler birkaç histolojik evrenin sonucudur:
Faz 1: Ödem ve mikroçatlaklar
OA’daki ilk fark edilebilir değişiklik ECM’de esas olarak orta tabakada görülen ödemdir. Kıkırdak düzgün görünümünü kaybeder ve mikroçatlaklar oluşur. Kondrositlerin fokal kaybını kondrosit proliferasyonunun olduğu bölgeler izler.
Faz 2: Çatlama ve çökme
Mikroçatlaklar derinleşir ve subkondral kemik kıkırdağında vertikal yarıklar şekillenir. Bu yarıkların etrafında ve yüzeyde kondrosit kümeleri görülür.
Faz 3: Erozyon
Birkaç fissür nedeniyle kıkırdak fragmanları ayrışarak eklem kavitesinde bulunabilirler. Osteokartilaginöz serbest cisimlerin oluşumuna ve subkondral kemiğin açığa çıkmasına yol açarlar. Subkondral mikrokistler gelişir. Kıkırdak yıkımının ürünleri sinovyal sıvıya salınır ve sinovyal hücrelerce fagosite edilerek sinovyal inflamasyonu arttırır. Bu aktive olmuş sinovyal hücreler katabolik ve proinflamatuar mediatörler üretirler, bunlar proteolitik enzimlerin üretimine ve sonuç olarak kıkırdak yıkımına yol açarak pozitif geri beslemeli bir döngü üretirler.
Bu faz ayrıca yeni kemik bantların eklenmesi ile oluşan subkondral sklerozisle karakterizedir. OA subkondral kemiği, artmış osteoid kollajen matrikse bağlı artmış kemik mineralleri içerir. Bu bileşim kontrol grupları ve osteoporozlu hastalarla kıyaslandığında artmış sertlik ve verim gücü ile ilişkilidir.
Çoğu OA hastası kemik kütlesini korur, bu da primer OA ile osteoporozun nadiren beraber bulunduğunu düşündürür. Subkondral trabeküler kemik mimarisindeki spesifik değişiklikler kemik döngüsündeki hızlanmaya bağlıdır. Osteofitler gelişir ve yüzeyleri fibriler kıkırdakla kaplanır.
3 Patogenez
3.1 Doku ve Hücresel Faktörler
OA, eklemdeki kondrositlerin iyi kalitede ECM sentezlemede başarısız olmalarının sonucudur. Bu nedenle normal direnç ve elastikiyet sağlanamaz ve ECM’nin yapımı ve yıkımı arasındaki denge korunamaz. OA patogenezinde birkaç faktör rol alır:
Hücresel faktörler: Kıkırdaktaki kondrositler, subkondral kemikteki osteosit ve osteoblastlar ve sinovyal astar hücreleri ve mononükleer hücreler.
Çözünebilen mediatörler, kondrositler tarafından üretilirler fakat ayrıca sinoviositler ve infiltre eden mononükleer hücreler tarafından da üretilebilirler. Proinflamatuar sitokinler, proteinazlar, lipit mediatörler, nitrik oksit sayılabilir. Subkondral osteoblastlar da insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) ve transforme edici büyüme faktörü beta (TGF beta), ayrıca interlökin 6 (IL-6), lipit mediatörler ve proteinazları üretebilirler.
3.2 Kıkırdak ve Kondrositler
ECM’deki yapısal değişiklik kıkırdak homeostazisinin bozulmasına ve viskoelastik özelliklerin kaybına yol açar (figür 2). Bu kısmen kondrositlerin farklılaşmasına bağlıdır.
Sağlıklı bir eklem kıkırdağında, kondrositler stabil bir fenotipi korurlar ve proliferasyon ile farklılaşmaya direnirler. Karşıt olarak OA eklemlerindeki artiküler kondrositler terminal farklılaşma ve hipertrofi gösterirler. İlginç bir şekilde artiküler kondrosit proliferasyonu, hipertrofi markırlarının ekspresyonu (matriks metalloproteinaz-13 (MMP-13) ve kollajen X), kıkırdak matriksin proteinazlar tarafından yeniden şekillendirilmesi, vaskülarizasyon ve fokal kalsifikasyon, endokondral  ossifikasyon ile iskelet gelişimindeki kondrosit farklılaşmasına benzer.
Kondrosit hipertrofisi ile tip II kollajen ve agregan sentezinde düşüş olur, tip X kollajen ekspresyonu artar, MMP-13 uyarılır (upregülasyon), daha kısa proteoglikanlar sentezlenir, lokal olarak proteoglikan kaybı olur ve patolojik kalsifikasyon oluşabilir. Ancak eklem kıkırdağının daha derin bölgelerinde tip II kollajen sentezinde artışa yol açan dengeleyici mekanizmaların varlığına dair bazı kanıtlar da vardır. Ek olarak, kondrositler bir de-diferansiye fenotip de kazanabilmektedirler. Bu fenotipte, normal kıkırdakta olmayan şekilde tip I ve II kollajen sentezi artar, tip II kollajen sentezi azalır, kondroprogenitör splice varyant tip II kollajen mevcuttur. Ayrıca tip VI kollajen sentezinde artış da görülür. Dahası kondrositler; proinflamatuar lipit mediatörler (başlıca prostaglandinler), serbest radikaller (NO, H2O2) ve sitokinler tarafından tetiklenen ve bazı proteinazların üretildiği ön-yıkım durumuna yanıt olarak aktive bir fenotip kazanırlar. Bu mediatörler kondrosit aktivasyonunun devamını sağlarlar ve kıkırdak yıkımı için kısır bir döngü üretirler (figür 3). Fokal tamir mekanizmaları normal matriks bütünlüğünü korumak için yetersiz kalır ve MMP’lerin doğal inhibitörleri olan doku metalloproteinaz inhibitörlerinin (TIMPs) sentezi azalır.
Son olarak OA’da apoptotik kondrosit hücre ölümü tanımlanmıştır. Bu mekanizma ECM bileşenlerinin sentezindeki düşüşe katkı sağlayabilir. Kondrosit apoptozunun uyarılması birkaç stimulusa bağlı gerçekleşebilir. Bunlar arasında nitrik oksit (NO), mekanik stres, intraselüler ya da periselüler matriks dengesizliği, ECM dejenerasyonuna bağlı yer değiştirme sayılabilir. IL-1 tek başına apoptozu uyaramaz ve tümör nekroz faktörü betanın (TNF beta) rolü henüz aydınlatılamamıştır.
Ancak apoptozun yaşlanma ve OA üzerine etkisi tartışmalıdır. Bazı çalışmalar OA’nın geç evresinde görülen kalsifiye kıkırdak tabakası dışında hücre ölümü olmadığını göstermektedir. Bu tutarsızlık, apoptozu tespit etmek için kullanılan metotların ve çalışılan materyallerin (insan ya da hayvan) farklılığından kaynaklanabilir.
Erken evrede, çok düşük düzeyde proliferatif aktivite de görülebilir, bu da kondrosit kümelenmesine yol açabilir. Özellikle üst kıkırdak zonunda görülen bu artmış proliferatif aktivite, kondrositlerin açığa çıkarak, kıkırdak tarafından sentezlenen sinovyal sıvıda bulunan büyüme faktörleri ile karşılaşması ile açıklanabilir. Bu proliferatif aktivite, kıkırdak hasarına cevap olarak tamir amaçlı bir hücresel reaksiyon olarak görünmektedir. Ne yazık ki ECM sentezi değişmiş olduğundan bu etkili bir tamir mekanizması değildir.
3.3 Sinovyal Membran
Sinovyal inflamasyon, OA patofizyolojisinde önemli bir rol oynamaktadır. Kıkırdak yıkımı ürünleri, sinovyal inflamasyonu çoğaltır. Buna karşılık inflame sinovyum katabolik ve proinflamatuar mediatörler üreterek kıkırdak yıkımından sorumlu proteolitik enzimlerin üretiminde artışa yol açar, böylece pozitif geri beslemeli bir döngü oluşur. OA’daki inflamasyonun makroskopik dağılımı yamalıdır ve kondropati bölgelerine komşu bölgelerdedir. Sinovyal dokuda inflamasyonun en sık görülen histolojik özelliği hiperplazidir, astar hücrelerinin sayısı artar ve karışık bir hücresel infiltrat görülür. Makrofaj ve T hücreleri OA’daki sinovyal dokuda en sık görülen hücrelerdir. İnflamatuar hücreler ve sitokinleri hem erken hem de geç OA’da bulunur.
3.4 Subkondral Kemik
Subkondral kemik, subkondral kemik tabakasını (kortikal kemik), altındaki trabeküler kemiği ve kemik iliği aralığını kapsayan genel bir terimdir. OA patofizyolojisinin önemli bir özelliği subkondral kemiğin yeniden şekillenmesidir. Kemik yeniden şekillenmesi subkondral kemik kalınlığında artış (sklerozis), eklem kenarlarında yeni kemik oluşumu (osteofitler), subkondral kemik kisti gelişimi ve kemik iliği lezyonları (BML’ler) ile karakterizedir. İlginç olarak bu anormallikler sadece final evresinde değil, OA’da hastalığın çok erken dönemlerinde, hatta belki kıkırdak bozulmasından bile önce görülebilmektedir. Subkondral kemiğin yeniden şekillenmesi, osteoid içeriğin birikimi (sklerozis) ve kalsiyuma düşük afinitesi olan anormal trimerik tip I kollajenin üretimine bağlı olarak düşük mineralizasyon ile karakterizedir. Subkondral kemiğin sertliği artmış materyal yoğunluğuna bağlıdır, ancak mineral yoğunluğu artmamıştır. Birkaç çalışma OA subkondral osteoblastlarının spesifik patolojik özellikleri olduğunu göstermiştir. Bunlar arasında alkalin fosfat, osteokalsin ve özellikle TGF beta 1, IGF-1, ürokinaz, IL-6, IL-8, C-terminal tip I prokollajen propeptit ve osteopontinin fazla üretimi sayılabilir. Dahası OA osteoblastları paratiroid hormon stimülasyonuna dirençlidir, bu da anormal kemik yeniden şekillenmesini açıklayabilir.
Subkondral kemik OA sürecinde iki farklı düzeyde etki eder:
İlk olarak bu bölgedeki osteoblastlar; mekanik stres tarafından uyarıldıklarında ve kıkırdak matriks bileşenlerinin sentezi ihibe olurken; MMP-1, MMP-13, prostaglandin E2 (PGE2) ve IL-6 gibi pro-dejeneratif ajanların üretimi ile ilişkilidir. Bu ajanlar kıkırdak ve subkondral kemik dejenerasyonuna katkıda bulunabilirler. Dahası OA kemiğindeki hücreler, OA olmayan hücre kültürlerine göre glikozaminoglikan salımı üzerinden kıkırdak metabolizmasını daha belirgin etkilerler.
İkinci olarak, subkondral kemikteki IGF-1 ve TGF beta ekspresyonunun artışı osteofit ve subkondral skleroz gibi yeni kemik oluşumunu başlatır.
OA’daki subkondral kemik hiperkoagülasyon, hiperfibrinolizis ve trombozis durumundadır. Bunun nedeni kan akımının yavaşlaması ve prokoagülan faktörlerin üretiminin artmasıdır. Bunlar venöz staz, hipertansiyon, trombozis ve fokal iskemik kemik nekrozuna yol açabilirler.
Subkondral kemikteki bütün bu yapısal değişiklikler ve osteoblast fenotipi modifikasyonları, kıkıdağın gücünü, ona binen yükü etkileyerek kondrositler ve ECM’deki değişiklikleri ve kıkırdak bozulmasını arttırır.
Subkondral kemiğin rolü in vivo olarak kemik sintigrafisi ile gösterilmiştir. Böylece subkondral kemik döngüsü ve erken radyografik değişiklikler tespit edilebilir.
Artiküler hiyalin kıkırdak ile komşu subkondral kemik arasındaki kavşakta anjiyogenez fenomeni gözlenmiştir. Bu vasküler invazyon, subkondral kemik kalınlaşmasında azalmaya yol açar. Bu vasküler fenomen sinovitten kısmen bağımsızdır. Subkondral kemik yapısındaki değişim, biyomekanik anormal yüklenmenin gelişimine ve kıkırdak hasarının artmasına katkıda bulunabilir.
Kıkırdak ile subkondral kemik arasındaki bağlantı kesin olmakla beraber hala tartışmalıdır. Yük taşıyan eklemler üzerindeki mekanik stres, kıkırdak üzerindeki lokal lezyonlardan sorumludur. Bu bölgenin altındaki kemikte mikro kırıklara ve subkondral kemikte skleroza neden olabilir. Bu kemik değişiklikleri daha ileri kıkırdak hasarından ve subkondral kemiğin kendisindeki sekonder lezyonlara yol açan mekanik bozukluklardan sorumludur. Bir başka olasılık tekrarlayan mikro kırıkların subkondral kemiği sertleştirmesidir. Bu yapısal farklılık kıkırdak değişikliklerinden önce ortaya çıkar ve eklem yapısını modifiye eder, ve bu da yük altında sekonder kıkırdak değişikliklerine sebep olur. Gerçekte hayvan modellerindeki çalışmalar subkondral kemik değişimlerinin kıkırdak bozulması ve kaybından önce geldiğini öne sürmektedir. Bu insanlarda MRG çalışmaları ile doğrulanmıştır. Benzer şekilde bu kemik değişiklikleri OA’nın sekonder görünümlerinden değildir, ancak OA sürecinin başlangıcının aktif bir parçasıdır.
Gerçekte OA’da subkondral kemik büyüme faktörlerini, sitokinleri ve eikozanoidleri üstteki kıkırdağa sunarak anormal yeniden şekillenmeye, anormal metabolizmaya ve ECM bozulmasına katkı sağlar.
3.5 Çözünebilen Mediatörler
Kıkırdak bozulması  değişik doku ve hücresel faktörler arasındaki etkileşimin sonucudur. Bu moleküler etkileşim birkaç çözünebilen mediatörü içerir. Sonuç ise ECM parçalanmasından sorumlu proteinazların salınmasıdır.
3.6 Metalloproteinazlar
OA’da matriks bozucu enzimlerle (MMP’ler ve agrekanazlar dahil) kıkırdak hasarı arasındaki ilişki iyi tanımlanmıştır. MMP’ler çinko bağımlı endopeptidazlardır ve metzincin süperailesi olarak bilinen proteinaz ailesine aittirler. Bunlar her tip ECM proteinini yıkabilirler. Nötral pH’da aktive olabildiklerinden kondrositlerden belli bir uzaklıktaki kıkırdak matriks üzerine etki edebilirler. MMP’ler sitokinler ya da mekanik stres tarafından uyarıldıktan sonra kondrositler, sinoviositler ve osteoblastlar tarafından sentezlenebilirler.
ADMATS (trombospondin motifli bir disintegrin ve metalloproteinaz), peptidaz ailesinden bir matriks yıkıcı enzimdir. Özellikle agrekanaz 1 (ya da ADAMTS-4) ve agrekanaz 2 (ya da ADAMTS -5 (ADAMTS-11 ile aynı) agrekan ayrılmasında major rol oynarlar. Agrekanaz aktivitesi olan diğer enzimler henüz bilinmemektedir. OA kondrositleri çeşitli matriks bozucu enzimler üretirler. Bunlar arasında MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-13, MMP-14 ve agrekanaz ADAMTS-4 ve ADAMTS-5 sayılabilir.
MMP’ler esas olarak kondrositler ve ayrıca sinoviositler ve subkondral kemik osteoblastları tarafından, serin proteinazlar (plazminojen aktivatör, plazminojen, plazmin), serbest radikaller, katepsinler ve bazı membran tip MMP’lerin dahil olduğu bir enzim kaskadı ile üretilirler. Bu kaskat, stokiyometrik inhibisyon ile doğal inhibitörler olan TIMP’ler ile ve plazminojen aktivatör inhibitörü tarafından düzenlenir. Bundan dolayı MMP’ler ve TIMP’lerin düzeyleri arasındaki denge yıkımın derecesini belirler.
Tip II kollajendeki değişiklik esas olarak kollajenaz-1 (MMP-1) ve kollajenaz-3 (MMP-13)’e bağlıdır. Bunların ekspresyonları proteolitik etkilerini ve hedef sensitivitelerini etkiler. Benzer şekilde göreceli aktiviteleri OA evresine bağımlıdır. OA kıkırdağında, kollajenaz-1 yüzeyel zonda yer alırken, kollajenaz-3 derin zonda yer alır. Bu nedenle kollajenaz-1 özellikle inflamatuar fazla ilişkili görünürken kollajenaz-3 yeniden şekillenme fazı ile ilişkilidir. Ek olarak OA sinovyal dokusunda kollajenaz-1 de bulunabilir. İki MMP arasında OA’da dikkatler MMP-13’e yoğunlaşmıştır, çünkü tip II kollajeni bölmede etkilidir. Dahası sitokinler ve reseptörleri ile OA kıkırdağında MMP-13 spesifik tip II bölünme ürünleri immünolokalize edilmiştir.
Stromelisin-1 (MMP-3), stromelisin-2 (MMP-10), stromelisin-3 (MMP-11) kıkırdak bozulması ile ilişkili diğer enzimlerdir. Bunların substratları proteoglikanlar, fibronektin, elastin ve laminin ve tip IX kollajendir. Matrisilin (MMP-7), OA kıkırdağında aşırı eksprese olur ve proteoglikanlar gibi çeşitli ECM bileşenlerinin yıkımında önemli rolü vardır. Hızlı yıkıcı kalça OA’da MMP-3 ve MMP-9, sinovyal sıvıda ve plazmada özellikle artar.
3.7 Proinflamatuar ve Antiinflamatuar Sitokinler
OA genelde non-inflamatuar bir hastalık olarak sınıflanır, çünkü sistemik bir inflamasyon yoktur ve sinovyal sıvıda nötrofiller bulunmaz. Ancak bazen OA’nın klinik semptomları hastalık sürecinde romatoid artritte görüldüğü kadar olmasa da inflamasyon olduğunu düşündürür. Bununla uyumlu olarak bazı çalışmalarda, inflamatuar sitokinlerin kondrositlerin kıkırdak yıkıcı enzimleri salgılaması için gerekli biyokimyasal sinyalleri sağladığı gösterilmiştir. Dahası kondrositler bu sitokinleri kendileri üretebilme ve otokrin/parakrin yollarla onlara cevap verebilme yeteneğine sahiptirler.
Anormal mekanik kuvvetler kondrositleri, bazı sitokinleri üretmeleri için aktive edebilirler. Oksidatif stres de sitokin salımının başlamasına katkıda bulunabilir. Ek olarak sitokinler, sinovyal doku hücreleri (sinoviyositler ve immün hücreler) ve subkondral osteoblastlar tarafından üretilebilirler.
Bu mediatörler arasında IL-1 beta ve TNF alfa, kıkırdağın katabolik sürecinde anahtar sitokinlerdir. IL-1, MMP’lerin ve diğer katabolik genlerin ekspresyonunu etkileyebilecek konsantrasyonlarda sentezlenir. IL-1, OA kıkırdağında TNF alfa, MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-13 ve tip II kollajen bölünme epitoplarıyla kolokalizedir. IL-1 ADAMTS-4’ü indüklerken; TNF alfa hem ADAMTS-4 hem ADAMTS-5’i indükler. Hem IL-1 hem de TNF alfa, COX-2’nin gen ekspresyonunu ya da aktivitesini stimüle ederek, mikrozomal PGE sentetaz 1 ve çözünebilir fosfolipaz A2 üzerinden PGE2 sentezini arttırırlar. Bunlar ayrıca indüklenebilir nitrik oksit sentetaz (iNOS ya da NOS2) ve diğer indüklenebilir sitokinler üzerinden NO’yu upregüle ederler. Proinflamatuar sitokinler arasında IL-6, lökosit intibitör faktör, IL-17 ve IL-18, ayrıca IL-8 gibi kemokinler sayılabilir. Son olarak IL-1 ve TNF alfa, farklılaşmış kondrosit fenotipiyle ilişkili bazı genleri baskılar. Bunlar arasında agrekan (AGAN) ve tip II kollajen (COL2A1) bulunur. IL-1 beta; NF- kappa B, C/ERB, AP-1 ve ETS ailesi gibi bir grup transkripsiyon faktörü üzerinden işlev görür. Bunlar genelde stres ve inflamasyon başlangıçlı sinyal yollarıyla ilişkilidir. IL-1 betanın inhibisyonu üç farklı yolu içerir: IL-1 reseptör antagonisti (IL-1Ra), IL-1R’nin çözünebilir formu ve anti inflamatuar sitokinler.
IL-1 tarafından hücrelerin biyolojik aktivasyonu iki spesifik hücre yüzey reseptörü (IL-1R) üzerinden düzenlenir, bunlar tip I ve tip II olarak adlandırılır. Tip I reseptör IL-1 betaya IL-1 alfaya kıyasla daha fazla bağlanır ve sinyal iletiminden sorumlu görünmektedir. Tip II, IL-1 alfaya daha fazla afinite gösterir. Tip I IL-1R sayısı OA kondrositlerinde ve sinvyal fibroblastlarda önemli ölçüde artmıştır. Bu nedenle bu hücreler IL-1 tarafından uyarılmaya daha hassastırlar. Eklem yıkımınına neden olan proteolitik enzimleri sentezleme yetenekleri böylece artar.
Anti inflamatuar sitokinler olan IL-1Ra, IL-4, IL-10, IL-13 ve interferon gama (IFN gama) da OA ekleminde bulunurlar. Bunlar bazı MMP’lerin sentezini önlerler ve TIMP’lerin sentezini arttırabilirler. Daha genel olarak IL-4 ve IL-13, IL-1’in katabolik etkilerine ters hareket ederler.
Hem mekanik stres hem de inflamatuar mediatörler, OA kondrositlerinde anormal olarak aktif NF-kappa B ve MAPK dahil birkaç sinyal yolunu uyarırlar. NK-kappa B yolu, kondrositlerde inflamatuar sitokin başlangıçlı katabolik olayların merkezi düzenleyicisidir. NK-kappa B sinyalinin aktivasyonu kondrositlerin MMP’ler, NOS2, COX2 ve IL-1 eksprese edebilmesi için gereklidir. NK-kappa B ECM ürünlerinin salımı ile tetiklenen kondrosit aktivasyonunu düzenler. NK-kappa B’ye ek olarak mekanik ve inflamatuar uyarı, artiküler kondrositlerde stres ve mitojen indüklü protein kinaz (MAPK) yolunu ERK, c-Jun N-terminal kinaz (JNK) ve p38 kinaz kaskatları üzerinden uyarabilir.
3.8 Diğer proteinazlar
Ürokinaz tip plazminojen aktivatörü (uPA) gibi serin proteinazlar, IL-1 beta tarafından uyarıldıktan sonra plazminojeni plazmine dönüştürürler. Plazminin üretimi proteoglikanların parçalanmasına doğrudan ve ayrıca MMP aktivasyonu üzerinden etki edebilir. Söz konusu uPA / plazmin sistemi subkondral kemiğin yeniden şekillenmesiyle de ilgilidir. OA kıkırdağında plazminojen aktivatör inhibitörünün düzeyi azalmıştır.
Katepsin B gibi thiol proteinazlar asit pH’da çalışırlar ve OA’da görülen kıkırdak bozulmasında rol oynayabilirler. Katepsin B ekstraselüler molekülleri direkt olarak ayırabilir ve MMP’leri aktive edebilir. Bunun aktivasyonu kondrositlerin de-diferansiye durumunu yansıtabilir.
Katepsin K ve L de, kemiğin rezorpsiyon sürecinde kollajen matriksin yıkımı ve yeniden şekillenmesinde görece rol alır. Bunların spesifik inhibitörleri OA kıkırdağında azalmıştır.
Bu katepsinler sadece asit pH’da aktive olurlar ve kondrosit lizozomlarında depolanır, periselüler mikroçevreye salınırlar.
Glikozidazlar da, proteoglikanlar karbonhidrat zincirlerinden zengin olduğundan önemli olabilirler.
3.9 Nitrik Oksit
Nitrik oksit (NO), L-arjinin’in NO sentaz ile oksidasyonu sonucu sentezlenir. Esas (cNOS) ve indüklenebilir (iNOS) olmak üzere iki tip NO sentaz bulunur. Bazı çalışmalar OA ekleminde kondrositler ve sinovyal sıvıdaki yapıları tarafından NO’nun lokal üretimini bildirmiştir. iNOS geninin lipopolisakkaritler ile ilişkili olarak IL-1 beta ve TNF alfa gibi proinflamatuar sitokinler tarafından upregüle edilmesi sonucu kondrositler tarafından NO üretilir. NO, agrekan ve kollajenin sentezini downregüle ederek, MMP’lerin aktivitesini arttırarak, ECM’den gelen hayatta kalma sinyallerini bozup kondrosit hücre ölümüne katkıda bulunarak ve IL-1Ra’nın sentezini azaltarak kıkırdak bozulmasında rol alır. Benzer şekilde NO, IL-1beta’nın efektörlerinden biri olarak kabul edilir.
NO sentez inhibitörlerinin değişik deneysel modellerde klinik ve histolojik bulguları gerilettiği gösterilmiştir.
Ancak NO bazı durumlarda kıkırdakta anabolik ve antikatabolik etkiler gösterebilir. Bu nedenle OA’nın dejeneratif sürecinde NO’nun esas rolü henüz net değildir.
3.10 Lipit Mediatörler
Eikosanoidler de kondrosit aktivasyonunda rol alırlar. Proinflamatuar sitokinler tarafından indüklenen  çözünür PLA2 siklooksijenaz 2 (COX2) ve mikrozomal PGE sentetaz 1’in aktivasyonu ile üretilen PGE2, OA sırasında çeşitli olaylarda rol alan bir inflamasyon mediatörüdür. PGE2 sinovyal hücrelerin, makrofajların, kondrositlerin aktivitesini düzenler ve kemik rezorpsiyonunu indükler. PGE2 bazı MMP’leri indükler. IL-1 beta’nın çalışması en azından kısmen PGE2 tarafından düzenlenir. Dahası PGE2 inflamasyonun diğer mediatörlerinin çalışmasını potansiyelize edebilir.
3.11 Fibronektin ve İntegrin Fragmanları
Kıkırdakta kondrositler periselüler bol bir fibronektin tabakası ile çevrilidirler. OA’da matriks yıkımı nedeniyle fibronektin fragmanları artar. Bunlar kondrositleri integrin benzeri reseptörler (esas olarak alfa 5 beta 1 integrin) üzerinden aktive ederek MMP’lerin sentezini sağlayabilirler. Bu ürünler diğer faktörleri (NO, PGE2), katabolik ve inflamatuar sitokinleri (IL-6, IL-8) uyararak ya da aktive ederek hasarı arttırabilirler. Hasar ile beraber yıkım ürünleri artarak pozitif geri beslemeli döngü oluştururlar.
3.12 Nöropeptitler
Nöropeptitler OA’da periferden nosiseptör adı verilen afferent duyusal lifler ile spinal ve spinotalamik yollardan geçen ağrının ortaya çıkışı ile ilişkilidir. Mekanosensöryel sinirler osteoartritik eklemde birkaç yapıya yerleşmiştir. Bunlar periost, subkondral kemik, yağ yastığı, kapsül ve ligamentlerdir. Bu sinirler P maddesi, kalsitonin geni ilişkili peptit, nöropeptit Y ve vazoaktif intestinal peptit gibi nöropeptitlere yanıt verirler. Daha sonra sinyaller merkezi sinir sistemine taşınarak ağrı hissini oluşturur.
3.13 Yeni tip bir mediatör olarak mekanik stres
Kondrositler ECM bileşenleri için reseptör görevi gören birkaç tip integrand eksprese ederler. Bunlar arasında fibronektin, tip II ve VI kollajen, laminin, vitronektin, osteopontin bulunur. Bu reseptörlerden bazıları basınçla ortaya çıkan uzun süreli değişikliklere hassastır. Böylece mekanoreseptör gibi davranırlar. Benzer şekilde kondrositler mekanik sinyalleri hücresel biyolojik olaylara dönüştürebilirler. Bu reseptörlerden bazıları kondrositler üzerindeki primer siliumda bulunur (figür 5). Mekanosensör olarak davranan silia, ECM’yi matriks üretimi ve salgılanmasından sorumlu hücre organellerine bağlar.
Mekanik stres (ör. kompresyon), kondrositlerin MMP’ler, PGE2, serbest radikaller ve proinflamatuar sitokinleri sentezlemesi için aktive ederek ön-yıkım fenotipinin kazanılmasına yol açar (figür 3).
Dahası mekanik stres, IL-6, MMP’ler ve PGE2’nin subkondral osteoblastlarda üretimini başlatır ki bu da erken OA gelişiminde subkondral kemiğin rolünü açıklayabilir.
3.14 Sistemik Mediatörler: Adipokinler ve Östrojenler
Kondrositler östrojen reseptörleri taşırlar ve bunların uyarılması büyüme faktörlerinin üretimini tetikler. Menopozda östrojen konsantrasyonu düşer, bu da söz konusu büyüme faktörlerinin sentezinde azalmaya yol açar.
Obezite OA’da sadece yük taşıyan eklemler için değil, yük taşımayan el eklemleri gibi eklemler için de risk faktörüdür (figür 6). Adipoz doku pek çok çözünebilen mediatör salgılar. Bunlar arasında adipositokinler (ya da adipokinler), yakın zamanda inflamasyon mediatörleri olarak tanımlanmıştır. Aslında bu adipokinler sadece adipoz dokuya sınırlı olmayıp başka dokulardan da salgılanabilir. Ex vivo olarak adipokinlerin (resistin, leptin, adiponektin) sinovyal sıvıda bulundukları ve çok sayıda fonksiyonları oldukları gösterilmiştir (tablo1). Bunlar arasında adiponektin en bol bulunandır fakat leptin, kıkırdak biyolojisinde en çok çalışılmış olandır. Leptin, OA’lı hastalarda osteofitlerde ve kıkırdakta bulunmuştur. OA’lı hastalarda sinovyal sıvıdaki leptin düzeyi vücut kitle indeksi ile ilişkilidir. Leptin kondrositlerdeki anabolik fonksiyonları güçlü bir şekilde uyarır. Bunu IGF-1, TGF beta, proteoglikan ve kollajen sentezini uyararak gerçekleştirir. Leptin, proinflamatuar sitokinlerin NO salımını uyarma yeteneğini arttırır. Visfatin, yakın zamanda kıkırdak için ön yıkım mediatörü olarak tanımlanmış adipokinlerden biridir. Adiponektin, vücut kitle indeksi ile ve el OA’daki ilerleme ile negatif ilişkilidir.
3.15 Kıkırdak Tamiri ve Büyüme Faktörleri
Eklem kıkırdağının dejenerasyonu yanında tamir çabaları da OA’da görülür.
OA kondrositleri, subkondral kemik ve sinovyal doku tarafından matriks senteziyle alakalı büyüme faktörleri aşırı olarak üretilir. Bu büyüme faktörleri ECM’de rezervuar olarak bulunurlar.  Matriks yıkıldığında açığa çıkarlar ve lezyonları tamire çalışırlar.
Büyüme faktörleri arasında, IGF-1, TGF beta ve kemik morfogenetik protein 2 teorik olarak kıkırdak defektini onarabilir.
Ancak tamir işleminde bası kısıtlılıklar vardır:

  • Sitokinlere ve proteinazlara kıyasla TIMP’ların ve büyüme faktörlerinin üretimi yetersizdir.
  • IGF-1 gibi bir büyüme faktörünün biyoyararlanımı azalmıştır.
  • TGF beta ve IGF-1, OA benzeri doku patolojisine ve osteofit formasyonuna neden olabilir.
3.16 OA’nın başlangıcı ve ilerlemesi
OA’nın başlangıcı lokal, sistemik, genetik ve çevresel faktörleri içerir (figür 7). Mekanik stres normal eklemde travma ve obezite durumunda aşırı yük olarak var olabilir ya da yaş veya genetik bozukluğa bağlı değişmiş bir eklemde normal yüklenme olmasına rağmen görülebilir. Yaşla beraber eklem çevresindeki ligamentler daha gevşek olmakta, kuvvet azalmakta ve eklemleri koruyan nörolojik ağrı cevabı bozulabilmektedir.

Hiç yorum yok:

Yorum Gönder