29 Kasım 2012 Perşembe

Bağırsak ve Eklem İnflamasyonunun İmmünopatogenezi

Kaynak: Rheumatic manifestations of inflammatory bowel disease
Giriş
Artrit ve inflamatuar bağırsak hastalığı (İBH) arasındaki ilişki ilk olarak 1929’da tanımlanmış olsa da, İBH ile ilişkili periferal artritin romatoid artritten ayırt edilmesi 1950’leri bulmuştur. 1960’larda spondiloartropati (SpA) kavramı yerleşmiştir. Zaman içinde İBH ile bazı romatolojik hastalıklar, özellikle seronegatif SpA’lar arasında yakın ilişki olduğuna dair kanıtlar artmıştır. Aslında İBH, SpA kavramının bir parçası olarak düşünülmektedir.
İBH ve SpA hastalarında ortak görülen immünolojik değişimler
Ankilozan spondilit ve Crohn hastalığına yol açan patolojik aşamalar
İBH ve SpA’nın immünopatogenezi hakkında ilginç çalışmalar bulunmaktadır. Bunlarda SpA’lı hastaların bağırsaklarındaki immün cevabı düzenleyen anahtar moleküllerde değişiklikler gösterilmiştir. Bu değişikliklerin bazısı Crohn hastalığında bulunanlarla neredeyse tamamen aynıdır. Örneğin, epitelyal hücrelerin hücrelerarası adezyonunu düzenleyen bir transmembran glikoprotein olan E-cadherin, IBH’lı ve SpA’lı hastaların bağırsaklarında yüksek oranda eksprese edilmektedir. Subklinik akut ve kronik bağırsak inflamasyonunda, makroskopik lezyonlar olmasa bile görülebilmektedir. Bu da, bu proteinlerin regülasyonundaki değişimin bağırsak inflamasyonunun gelişiminde erken bir olgu olabileceğini göstermektedir. Bunun yanında, E-cadherin intraepitelyal T hücrelerindeki α4β7 integrinin bir ligandıdır. İki çalışma, AS ve CH hastalarının bağırsak mukozasından elde edilmiş T hücre kültürlerinde bu integrinin artmış ekspresyonunu göstermiştir. Bu integrinin artmış ekspresyonu bağırsak inflamasyonunun histolojik belirtileri olmayan hastalarda bulunmuştur. Bu da SpA ve İBH hastalarında klinik inflamasyondan önce gelen ortak anormallikler olduğunu göstermektedir.
CD4+ T hücre tipleri
Her iki grup hastalıkta ortak olan diğer bir değişiklik CD4+ T hücrelerde tanımlanmıştır. Şu ana kadar dört tip CD4+ T hücresi tanımlanmıştır: Th1 hücreleri interferon γ (IFN-γ) üreticileri olarak tanımlanmıştır; Th2 hücreler esas olarak interlökin (IL) -4, IL-5, IL-10 ve IL-13 üretirler, Th17 hücreleri esas olarak IL-17A ve ayrıca IL-17F, IL-21, IL*22, granülosit monosit koloni stimüle edici faktör (GM-CSF), CCL-20 ve potansiyel olarak tümör nekrozis faktör (TNF) ve IL-6 üretirler. Bu sitokinler proinflamatuar özelliktedirler geniş bir yelpazedeki hücre tiplerinde çeşitli sitokinlerin (TNF, IL-1β, IL-6,  GM-CSF, G-CSF), kemokinlerin (CXCL1, CXCL8, CXCL10) ve metalloproteinazların üretimini tetiklerler. Diğer taraftan düzenleyici T hücreleri (Treg) baskılayıcı fonksiyon görür; immün sistemi hücreden hücreye temas ve henüz tam aydınlatılamamış düzenleyici mekanizmalarla etkilerler. IL-10 ve transforme edici büyüme faktörü (TGF) – β üretebildikleri bilinmektedir. Th17 ve Treg gelişme programları karşılıklı olarak bağlantılıdır. T hücresi reseptör stimülasyonu üzerine saf T hücresi TGF-β varlığında Foxp3 eksprese etmeye yönlendirilerek Treg’e dönüşür. Fakat TGF-β yanında IL-6 ve IL-21 de olduğunda Treg gelişme yolu iptal olur ve onun yerine T hücreleri Th17 hücrelerine gelişir. İlk çalışmalar İBH ve SpA hastalarının intestinal mukozalarında Th1 predominantlığını göstermiştir. Fakat son çalışmalar, her iki hasta grubunda da Th17 hücrelerinin otoimmün inflamasyonun başlangıcı ve devamında önemli rolü olabileceğini öne sürmektedir. 499 CH ile 216 UK hastasını içeren bir çalışmada, kontrollere kıyasla hastaların intestinal biyopsilerinde IL-17F mRNA ekspresyonunda artış gösterilmiştir. Yakın zamanlı bir çalışmada romatoid artritli hastalarla karşılaştırıldığında SpA’lı hastalarda Th17 hücrelerinin oranında ve sinoviyal sıvıda IL-17, IL-6, TGF-β ve IFN-γ düzeylerinde artış gösterilmiştir. Ayrıca bazı yazarlar Treg’lerdeki disfonksiyonun bu hastaların immünopatogenezine katıldığını öne sürmüştür ve bunların İBH’de terapötik ajanlar olarak kullanılabileceklerini önermişlerdir.
TNF-α esas olarak makrofajlar ve aktive T hücrelerinde üretilen proinflamatuar bir sitokindir. SpA ve İBH’daki kronik inflamasyonda anahtar bir moleküldür. İkincisi antijen sunan hücrelerle (APC’ler) intestinal bakteriyel flora arasındaki etkileşim, kontrolsüz CD4+ hücre aktivasyonunun gelişimine katkıda bulunur, bu da TNF-α, IL-6, IL-2, IL-23 ve IL-17 gibi proinflamatuar sitokinlerin salımına yol açar. SpA’da transgenik sıçan modelleri ve klinik gözlemlere göre, patojenik mikroorganizmalar ve onların APC’ler ile etkileşimi de eklem ve entesis inflamasyonuna yol açan değişmiş immün cevabın başlangıcı ve devamında kritik bir role sahiptir. Ek olarak SpA ve İBH hastalarında intestinal geçirgenlik artmış bulunmuştur. Bu durum bakteriyel antijenlere karşı doğal immün cevabın değişmesine yol açabilir. Bu keşifler bu hasta grupları için terapötik yaklaşımlarda önemli olabilir.

Her iki hastalık grubunun patogenezinde yer alan diğer ilgili moleküller patojenik mikroorganizmalara karşı doğal immün cevapta önemli rol oynayan toll-like reseptörlerdir (TLR’ler). Birkaç çalışma SpA’lı hastaların APC’lerinde ve ÜK ile CH hastalarının intestinal biyopsilerinde TLR-4 ve TLR-2 ekspresyonunda artış göstermiştir. Bu moleküllerin fonksiyonlarındaki ve regülasyonlarındaki değişiklikler bu hastalıklardaki kronik inflamasyonun başlangıç ve devamında önemli bir rol oynuyor olabilir. Bu hastalıklara duyarlılık ile bu reseptörlerdeki çeşitli mutasyon ve genetik varyasyonlar arasında korelasyon gösteren çalışmalar vardır. Çalışmalara katılan hastaların ve etnik grupların heterojenitesinden dolayı sonuçlar tartışmalıdır.
İBH ve SpA’daki diğer immünopatojenik anormallikler                            
Moleküler benzerlik teorisine göre, konak proteinlerine üç boyutlu yapıları ya da aminoasit sekansları benzeyen bakteriyel peptitler otoimmün yanıtı tetikleyebilir. Timusta yok edilmemiş otoreaktif T hücreleri MHC klas II molekülleri ile konjuge olmuş bakteriyel peptitler tarafından aktive edilir ve HLA-B27 ya da diğer oto antijenlerle çapraz reaksiyon gösterir.
İBH ve SpA hastalarında belli mikroorganizmalara karşı anormal cevaplar tanımlanmıştır. Örneğin İBH ve SpA hastalarında, sağlıklı kontrollere ve çölyak hastalığı olan kontrollere göre Klebsiella pneumoniae’nın aynı serotiplerinin daha sık olduğu bulunmuştur. Bunun yanı sıra çeşitli çalışmalarda CH ve AS hastalarında Klebsiella antijenlerine ve kollajen tip I, III, IV ve V’e karşı karşı antikor düzeylerinin arttığı gösterilmiştir. Klebsiella nitrojenaz ile HLA-B27 genetik markırları ve Klebsiella pullulanaz ile tip I, III ve IV kollajen lifleri ile moleküler benzerlikler bulunmaktadır. Bu nedenle, bazı yazarlar Klebsiella ve insan moleküllerindeki benzerliğin bu hastalıkların başlangıç ve devamında rol oynayabileceğini öne sürmüştür. Örneğin anti-Klebsiella IgA, HLA-B27 antijeni ile çapraz reaksiyon gösterir ve enterik bakterilere karşı olan antikorlar AS’li hastalarda HLA-B27’den lenfositleri parçalayabilir.

HLA-B27 en güçlü ilişkiyi AS ile gösterir. Normal populasyondaki sıklığı %10’un altındayken AS’li hastaların %95’inde bu allel pozitiftir. Diğer SpA hastalıklarında daha düşük ancak değişen derecelerde HLA-B27 ilişkisi gösterir. Eşlik eden artriti olmayan İBH/Crohn hastalarında bu allelin sıklığı normal populasyona yakınken spondilit/sakroileitli hastalarda %40-60’a çıkmaktadır. Reiter Sendromu ve Undiferansiye SpA’da frekansı %30-90 ile %50-70 arasında değişmektedir. Periferik artriti olan ve olmayan PsA’da sıklık %20 iken sakroileiti olanlarda %20’ye çıkmaktadır. Buradan çıkan sonuç spinal tutulumu olan spondiloartropati hastasında HLA-B27 geni sıklığı artmıştır.
HLA-B27 molekülünün SpA immünopatogenezine katılımı 1973’de Brewerton ve Schlosstein onun yüksek prevalansını AS’li, psöriyatik artritli (PsA), reaktif artritli ve anterior üveitli hastalarda tespit ettiğinden beri iyi bilinmektedir. Fonksiyonel ilişkisi 1990’da Hammer ve ark. tarafından zarif bir şekilde gösterilmiştir, çalışma grupları insan HLA-B27 molekülü olan transgenik bir sıçan geliştirmiştir. Bu sıçanlar SpA ve İBH ile çeşitli klinik ve histopatolojik benzerlikler gösteren multisistemik inflamatuar bir hastalık geliştirmiştir. Önemli bir bulgu, bu sıçanların bakterisiz bir çevrede eklem ya da bağırsak inflamasyonu geliştirmemeleridir ki bu da bu hastalıkların patogenezinde mikroorganizmaların katılımını desteklemektedir. İBH hastalarını içeren bazı çalışmalar HLA-B27 molekülü ile sakroileit, spondilit, entezit, periferal artrit, eritema nodozum, üveit ve oral ülserler arasında ilişki göstermiştir.

HLA-B27 ilişkili spondiloartopatiler için hayvan modeli. HLA-B*2705 ve insan β2-mikroglobulini olan transgenik sıçanlar inflamatuar artrit geliştirmeye yatkındır. Bakterisiz ortamdaki sıçanlarda hastalık gelişmemesi çevresel tetikleyici faktörlerin gerekliliğini göstermektedir.
Diğer genler İBH ile ilişkili çeşitli artropatilerin klinik prezentasyonuyla ilişkilidir. Oxford Grubu, İngiliz hastalarda tip 1 artropati ile (pausi-artiküler, kendini sınırlayan, relapslar ile seyreden) HLA-DRB1*0103, HLA-B35 ve HLA-B24 arasında ve tip 2 artropati ile (poliartiküler, progresif)  HLA-B44 arasında ilişki bulmuştur. İspanyol hastaları değerlendiren bir çalışma TNF a6B5 mini-haplotipinin ÜK hastalarında eklem manifestasyonları varlığı ile ilişkisini bulmuştur. Diğer bir çalışma CARD15 genindeki polimorfizmin SpA’lı hastalarda bağırsak inflamasyonu ile ilişkisini bulmuştur; aynı polimorfizm CH’li hastalarda da fazlaca görülmektedir.
Diğer taraftan, İBH’de tütün kullanımı ve appendektomi öyküsünün ekstraintestinal manifestasyonlar, özellikle seronegatif SpA ve eritema nodozum ve piyoderma gangrenozum gibi dermatolojik manifestasyonlar için risk faktörü olduğunu gösteren kanıtlar da vardır.
Artmış intestinal geçirgenlik ve hastalık aktivitesi
Özet olarak, İBH ve SpA tarafından paylaşılan otoimmün patojenik mekanizmalar, anormal antijen sunumununa yol açan genetik duyarlılığı, kendini anormal tanımayı, kolon ve diğer kolon dışı dokular  tarafından paylaşılan spesifik antijenlere karşı otoantikorların varlığını ve artmış intestinal geçirgenliği içerir. Mikroorganizmalara karşı cevap moleküler benzerlik ve diğer mekanizmalar yoluyla önemli bir rol oynayabilir. 

Ek okumalar:

Hiç yorum yok:

Yorum Gönder