10 Şubat 2016 Çarşamba

Meta Analizlerin Değerlendirilmesi

Meta analiz, benzer tasarıma sahip bir grup çalışmanın sonuçlarının birleştirilerek konu hakkında genel bir tahmin yürütme modelidir.
Derlemeler, sistematik derlemeler ve meta analizler bazen kavram olarak birbiriyle karıştırılabilmektedir. Çoğu derleme makalesi sistematik değildir, çünkü yazar tüm kanıtlara bakmaz. Sistematik derleme, kanıtı toplama, değerlendirme ve sunmada belirli bir yaklaşım izler; bazı sistematik derlemeler meta analizdir. Meta analizlerde son bir adım olarak, tanımlanmış çalışmalar klinik ve istatistiksel olarak uygunsa, özet sonuç veya sonuçları hesaplamada geçerli istatistiksel yöntemler kullanılır. Bazen seçilmiş çalışmalar birbirinden çok farklı olur ve hepsini birleştirip meta analiz yapmanın klinik anlamı olmaz. Fakat benzer hasta popülasyonlarına sahip çalışmalarda, tedavi etkinliğinin farklı olması için belirgin bir neden bulunmayan durumlarda meta analiz uygulanabilir. Böyle durumlarda meta analiz ile daha kesin bir etki tahmininde bulunabilinir. Görünüşte homojen olan çalışmaların birleştirilmesiyle istatistiksel heterojenite ve sonuçlarda büyük bir istatistiksel varyasyon belirlenebilir. Bu durum hasta popülasyonları ve müdahale özellikleri arasında belirlenmemiş farklılıklar olduğunu gösterebilir.

Cochrane birliği, dünya çapında tıbbi yaklaşımların etkileri hakkında doğru ve güncel bilgi sağlamayı amaçlayan, kar amacı gütmeyen bağımsız bir organizasyondur. Sistematik derlemeler ve metodoloji rehberleri yayınlayarak sağlık uygulamalarını iyileştirmeye çalışmaktadır. Titiz meta analizler için iyi bir kaynaktır.
Bir meta analiz için çeşitli miktarda ve biçimde veri mevcut olabilir: her hasta için bireysel veriler ya da yayınlanan makalelerin özet istatistikleri. Bireysel hasta verisini içeren bir meta analiz, özellikle prognostik ve demografik değişkenler varsa, verinin daha ayrıntılı araştırılmasını sağlar. Pek çok meta analiz, her çalışmadan toplanan özet istatistikleri kullanır. Burada RCT'lerde bildirilen özet istatistik verilerine dayanan meta analizlerin değerlendirilmesi üzerinde duracağız.
Meta analiz süreci, sorunun tanımlanması, dahil edilecek çalışmalar için kriterlerin tanımlanması, bu çalışmaların belirlenmesi ve elde edilmesi, gerekli bilgilerin ayrılması, uygun bir analizin gerçekleştirilmesi, sonuçların bildirilmesi basamaklarını içerir.
Bir meta analiz makalesini okurken, ilişkili hasta popülasyonu için sonuçların uygun olup olmadığını değerlendirmede basamaklı bir yaklaşım izlenmelidir.
Sonuçlar geçerli midir?
Klinik sorunun kesinliği
Bir meta analizin araştırdığı klinik soru dar kapsamlı ve odaklı olmalıdır. Tek bir meta analiz, bir hastalık ya da müdahaleyle ilgili tüm soruları cevaplandıramaz. İyi odaklanmış bir klinik soru, hastaları, müdahaleleri, kontrol olarak kullanılan karşılaştırıcıları ve sonuçları içermelidir.
Bu nedenle makale seçimi için kullanılan kriterler bu soruya uygun olmalıdır. Dahil etme ve dışlama kriterleri çok net olarak tanımlanmalıdır: hasta popülasyonu, müdahale, sonuçlar ve çalışma tasarımı.
Bir meta analiz için makalelerin seçimi, bir çalışma için hastaların seçimine benzer; her ikisi de seçmede yanlılığa yol açabilecek bir elemedir.
Dahil edilen çalışmaların geçerliliği
Düşük kaliteli primer çalışmaların meta analize dahil edilmesi, müdahale etkisi ile alakalı sonuç ölçümünü etkileyen bir faktördür. Örneğin RCT'leri kullanan bir meta analizde, randomizasyonun hasta ve araştırmacılardan gizli olup olmadığı, hastaların, tedaviyi verenlerin ve değerlendirme yapanların tedavi dağılımında kör olup olmadığı, takibin bütünlüğü önemli özelliklerdir.
Her çalışma içsel ve dışsal geçerlilik yönünden değerlendirilmelidir. Yazarlar belirli minimum kaliteyi sağlamayan çalışmaları eleyebilir veya yüksek kaliteli çalışmaların sonuçlarını ayrıca birleştirerek tedavi etkisini hesaplayabilir.
Çalışma değerlendirmelerinin tekrarlanabilirliği
Çalışmaların seçiminde, açık dahil etme kriterleri belirlenmiş olsa bile, geçerliliğin değerlendirilmesi ve verinin elde edilmesi sıklıkla subjektiftir ve yorumlamada çelişkilere yol açabilir. Eğer iki kişi basamakları bağımsız olarak yapar ve sonuçlar arasındaki anlaşmayı kappa katsayısı gibi bir ölçümle karşılaştırır, ardından farklılıkları ortak görüşle çözerse sonuçlarla ilgili güvenimiz artar.
Bütünlük
Sonuçları ister olumlu, ister olumsuz olsun, ilgi alanına giren tüm çalışmaları bulmak için eksiksiz bir arama gerekmektedir. Önemli sorunlardan biri yayın yanlılığıdır. İstatistiksel olarak anlamlı veya pozitif yönde sonuçları olan yayınların seçilmesi ile ortaya çıkar. Meta analizdeki etki tahmininin şişirilmesine yol açar.
Uygun bir aramada MedLINE, EMBASE, Cochrane Kontrollü Çalışmalar Kaydı (450.000'den fazla RCT içerir) gibi bibliyografik veritabanları kullanılmalıdır. Makalelerin referans listeleri kontrol edilmelidir. Bilimsel toplantılarda sunulan yakın zamanda basılmış özetler ve daha nadir kullanılan veritabanları da taranabilir. Konu ile ilgili uzmanlarla birebir iletişime geçmek yayın yanlılığını azaltmaya yardım edebilir.
Kaynaklar, meta analize dahil edilen çalışma sayısı ve dışlama nedenleri bir akış şemasında özetlenmelidir.
2005 yılından beri Tıp Dergisi Editörlerinin Uluslararası Komitesi, tüm klinik çalışmaların yayınlama için değerlendirilmesine ön koşul olarak kayıt edilmesini gerektirmektedir. Kayıt için gereken minimum veriler, müdahale, anahtar dahil etme ve dışlama kriterleri, primer ve anahtar sekonder sonuçlar, hedef örnek büyüklüğüdür. Gelecekte tüm çalışmaların bu şekilde zorunlu kaydı, yayın yanlılığını azaltacaktır.
Yayın yanlılığını değerlendirmenin bir yolu, eğer varsa "huni grafiğine" bakmaktır. Bu grafik, her çalışma için tahmini tedavi etkisinin kesinliğini, tahmini tedavi etkisine göre gösterir. Kesinliği az olan çalışmaların (katılımcı ve olay sayısı daha az)  şans etkisinden daha çok etkilenmesini ve birleştirilmiş tahminde daha geniş alanda dağılmasını bekleriz. Olay sayısının çok olduğu daha büyük çalışmalarda sonuçlar, birleşik tahmine daha yakın olmalıdır.
Yayın yanlılığını değerlendirmek için kullanılan huni grafiği. Her çalışma için tedavi etkisi tahmini kesinliği (dikey eksen), tedavi etkisi tahminiyle (yatay eksen, logaritmik ölçek) karşılaştırılır. Dikey çizgi birleşik tahmindir. Yayın yanlılığı yoksa, üçgen şekli beklenir. Küçük çalışmalarda (büyük çalışmalar tarafından domine edilen) nokta tahmininin iki yanına simetrik dağılım yoksa, ya da büyük çalışmaların sonuçlarının kendisi, yayın yanlılığını ve gerçek tedavi etkisinin abartıldığını düşündürebilir.
Ayrıca meta analiz gerçekleştirildikten sonra konu hakkında büyük çalışmalar yapılıp yapılmadığına dikkat edilmelidir. Bir meta analiz de, tüm diğer derlemeler gibi güncellenmelidir. Örneğin 2001 yılında klinik pratik rehberlerinin dörtte üçünden fazlasının güncellenmesi gerektiği görülmüştür.
Meta analizde ilgili makaleleri ihmal etmemek ve aynı makaleyi iki kez kullanmamak önemlidir. İkinci durum, aynı verinin orijinal kaynağa atıf yapmadan iki kez yayınlanması nedeniyle olabilir. Bir meta analizde birden fazla kez analiz edilen hasta verisi, tedavi etkinliğinde yanlılığa ve doğruluğun abartılmasına yol açabilir.
Sonuçlar nedir?
Heterojenite sorunu
Bir grup çalışmadan kombine etki tahmini yapmak, ancak çalışmalarda tek tek bulunan etkiler yeterince birbirine benzerse mantıklıdır.
Elbette çalışmalar arasında bir miktar varyasyon beklenir, çünkü tedavi etkisi tahminleri şans unsurundan etkilenir. Bilinmesi gereken, sadece şansa bağlı varyasyondan fazlasının olup olmadığıdır. Bu aşırı varyasyona istatistiksel heterojenite ya da sadece heterojenite denir. İstatistiksel heterojenite görsel olarak ya da istatistiksel testlerle belirlenebilir.
Görsel metot:
Her çalışma için tedavi etkisinin büyüklüğü (ve CI'si) "orman grafiği" üzerinde gösterilebilir. Eğer etki büyüklüğünün miktarı ya da yönü çalışmalar arasında büyük oranda farklılık gösteriyorsa ve CI'lar üst üste gelmiyorsa, heterojeniteden şüphelenilmelidir.
İstatistiksel metot:
x2 (ki-kare) ya da Cochrane Q testi sonuçlarına bakılmalıdır. Test sonuçları (I) ki-kare istatistiği, (II) serbestlik derecesi olarak adlandırılan bir sayı (genelde çalışma sayılarından bir eksik sayı, ancak bazı çalışmalarda hiç olay görülmemişse daha az olabilir) ve (III) istatistik tablolarındaki ilk iki sayıyı yansıtan P değeri.
Önemli bir test sonucu (P<0,05 ya da 0,10) genellikle heterojenitenin gösterilmesinde kullanılır: Farklı çalışma sonuçları arasındaki farkın şans eseri olmadığını gösterir. P değeri yorumlanırken dikkatli olunmalıdır çünkü dahil edilen çalışmaların sayısından çok etkilenir. Az sayıda çalışma varsa test heterojeniteyi belirlemede çok iyi değildir (gücü azdır). Aksine, meta analize çok sayıda çalışma dahil edilmişse, bu test heterojeniteyi belirlemede fazla iyi olabilir.
Bir diğer yararlı yöntem serbestlik derecesi ile beraber ki-kare istatistiğidir. Serbestlik derecesinden daha büyük bir istatistik, heterojeniteyi gösterir. Bir diğer değer, l2, bu heterojeniteyi ölçmek için hesaplanabilir:
I2 = (ki-kare istatistiği - serbestlik derecesi) / ki-kare istatistiği
Bir meta analizin sonuçlarını hem analiz ederken hem de yorumlarken heterojenite göz önüne alınmalıdır.
Bir meta analiz, iki esas analiz yöntemi içerir: sabit etki ve rastgele etki analizi. Sabit etki analizi yöntemleri (Mantel Haenszel veya Peto yöntemi gibi), meta analize alınan her çalışmaya etki eden tek bir ortak (sabit) etki olduğu varsayımına dayanır. Bu varsayıma göre her çalışma eğer sonsuz sayıda olgu içerseydi, aynı sonucu verecekti, ki bu da çalışmalar arasında heterojenite olmadığını anlatmanın bir yoludur. Rastgele etki analizinde (DerSimonian ve Laird yöntemi gibi) farklı çalışmaların farklı tedavi etkisi tahmininde bulunduğu varsayılır. İstatistiksel heterojenitede sabit mi yoksa rastgele etki analizinin mi daha iyi olduğu konusu tartışmalıdır. En iyi seçenek muhtemelen ikisini de yapıp daha muhafazakar olan sonucu kabul etmektir.
Yorumlama kısmında yazarlar, çalışmaların bulguları arasındaki varyasyonu açıklamaya çalışmalıdır. Muhtemel açıklamalar şunlar olabilir: hastalar arasındaki farklılıklar (örneğin akut miyokard enfarktüsünde, göğüs ağrısının başlangıcından hemen sonra gelen hastalar, daha geç başvuranlara göre trombolitik terapiden daha fazla fayda görebilir), müdahaleler arasındaki farklılıklar (ör: tPA, streptokinazdan daha büyük bir tedavi etkisine sahip olabilir), sonuç ölçümleri arasındaki farklılıklar (ör: sonuç ölçümü 30. günde yapılırsa, 1 yıl sonra yapıldığından daha farklı etki ölçülebilir), metodolojideki farklılıklar (ör: körleştirme yapılan çalışmalarda veya takip süresi uzun çalışmalarda etki daha küçük ölçülebilir). Alt grup analizi ve meta-regresyon, heterojeniteyi tespit etmede yararlı yöntemlerdir.
Alt grup analizi, her çalışmada farklı alt gruplardaki hastalara ait veriler mevcutsa belirli soruları cevaplandırmada faydalı olabilir. Primer çalışmalarda olduğu gibi alt grup analizi sonuçları dikkatle yorumlanmalıdır. Bu tür bir analiz protokol evresinde planlanmalı, iyi bir bilimsel nedeni olmalı ve mimimumda tutulmalıdır. Değerlendirici ne kadar çok alt grup analizi yaparsa o kadar çok yapay sonuçla karşılaşabilir. Meta regresyon, çalışmaların farklı alt grupları için farklı etkilerin kanıtlarını test edebilir. Örneğin, meta regresyon ile tedavi etkisinin, düşük kaliteli çalışmalarda, yüksek kaliteli olanlara göre daha fazla olup olmadığı test edilebilir.
Genel sonuçların yorumlanması
Bir meta analizin sonuçları, primer analizlerin sonuçları ile aynı şekilde incelenmelidir. Terapötik bir soruya yönelik meta analizde, sonuçlar dikotom ise birleştirilmiş RR, RRR veya OR değerlerine, sürekli ise birleştirilmiş etki büyüklüğüne bakılmalıdır. Tanıya ilişkin meta analizlerde LR tahminlerinin özetlerine bakılmalıdır. Primer çalışmalarda olduğu gibi meta analizlerde de, CI tahminin kesinliğini gösterir, yani gerçek etki büyüklüğünü %95 olasılıkla içeren değer aralığını verir.
Aşağıdaki şekilde meta analiz sonuçlarını göstermede sıklıkla kullanılan bir grafik bulunmaktadır. Her çalışma için nokta tahmini (noktalar) ve CI'lar (yatay çizgiler) belirtilmiştir. Tüm yatay çizgilerin en altında yer alan elmas şekli birleşik nokta tahmini ve onun CI'sine karşılık gelmektedir.  Ortada yer alan dikey hat "etkisiz alan"dır, RR ya da OR 1'e eşit ve etki büyüklüğü 0'dır; yani tedavinin herhangi bir etkisinin olmadığı duruma karşılık gelmektedir. Etkisiz hattı geçen bir CI, iki grup arasında anlamlı fark olmadığını göstermektedir (ya gerçekten etki yoktur veya örneklem büyüklüğü istatistiksel olarak anlamlı bir etkiyi göstermek için çok küçüktür). Her çalışmanın, son birleşik tahmin üzerine etkisi genellikle örneklem büyüklüğü ile (noktanın genişliği ile temsil edilir) orantılıdır.
Tek bir şekil üzerinde bu grafik bireysel çalışmaların sonuçlarını, heterojenitenin genişliğini, birleşik tahmini iletir.
Bir meta analizi planlarken ve analiz ederken çeşitli metodolojik seçimler yapılmalıdır. Elde edilen sonuçlar bu seçimlere bağlı olabilir. Sensitivite analizleri "Bulgular, onları elde etmekte kullanılan metotlarla uyumlu mudur?" sorusunu yanıtlayarak sonuçlar için güven sağlayabilir. Sensitivite analizlerinde farklı varsayımlar kurularak iki ya da daha fazla meta analizin sonuçları kıyaslanır.
Aşağıda sensitive analizi içeren bazı durumlara örnekler verilmiştir:
- Eğer bir çalışmanın meta analiz için uygunluğu şüpheli ise, o çalışma dahil edilerek ve hariç tutularak elde edilen sonuçlar kıyaslanır.
- Sonuçlar önce tüm çalışmalar kullanarak hesaplanır, sonra kötü kaliteli çalışmalar dışlanır.
- Hem sabit hem de rastgele etki analizleri yapılarak kullanılan metoda göre sonuçların sağlamlığı değerlendirilir.
- Eğer bir çalışmanın sonuçları ötekilerden çok farklıysa, meta analizden çıkarılarak meta analize etkisi değerlendirilir.
- Eğer kayıp veriler temsil edilmişse (başka bir kaynaktan alınmışsa, tahmin edilmişse), temsili sayıların etkisi sensitivite analizi ile değerlendirilmelidir.
Ön çapraz bağ rekonstrüksiyonu sonrası ön diz ağrısının RR'si için yapılmış standart bir meta analiz. Tedavi hamstring otografını, kontrol kemik-patellar tendon-kemik otografını temsil etmektedir.
Sonuçları hastaya uygulamak
Bir meta analizde farklı ortamlarda gerçekleştirilmiş çeşitli çalışmalar birleştirildiği için dışsal (eksternal) geçerliliği genelde tek bir çalışmadan daha iyidir. Ancak yine de tek tek çalışmalara alınan hastalara bakılıp, klinikte karşılaşılan hasta ile yaş, komorbiditeler ve diğer risk faktörleri (sigara içim, aile öyküsü, vs) açısından benzer olup olmadığı anlaşılmalıdır. Hastanız ilgi duyulan sonuçlar için benzer bir bazal riske sahip midir, yoksa klinik olarak anlamlı olacak ölçüde risk daha az veya çok mudur?
Hastayla ilişkili iyi ve kötü tüm alakalı sonuçlar göz önüne alınmalıdır. Genelde meta analizlerde yan etkiler bildirilmez. Bunun nedenlerinden biri, çalışmaların yan etkileri ya hiç ölçmemesi ya da farklı yöntemlerle ölçmesidir. Birleştirme veya etkili bir özetleme zordur. Ancak klinik pratikte her zaman söz konusu müdahalenin faydasının zararına üstün gelip gelmediği belirlenmelidir.

Hiç yorum yok:

Yorum Gönder