24 Kasım 2017 Cuma

Ehlers Danlos Sendromu

Ehlers-Danlos sendromu (EDS), cilt, eklemler ve diğer bağ dokuların gerilme kuvvetinde azalma ortak özelliğini paylaşan bir grup kalıtımsal heterojen bozukluktan oluşur. Bu bağ dokusu bozukluklarında anormal kollajen sentezi nedeniyle cildin aşırı uzayabilirliği, eklemlerin hipermobilitesi, ciltte kolay morarma veya geç yara iyileşmesiyle beraber atrofik skarlaşma ile kendini gösteren doku kırılganlığı görülür.
Eklemleri gevşek ve çok sayıda skarı olan kişiler ilk olarak MÖ 400 yıllarında Hipokrat tarafından tanımlandı. 1892'de Rus dermatolog Dr. A. Tschernogobow gevşek hassas cilt ve hipermobil büyük eklemlerle kendini gösteren 2 olgu sunarak EDS'nin ilk ayrıntılı klinik tanımını yaptı.
Sendromun adı daha sonra iki doktorun sunduğu vaka bildirimlerinden geliyor. Danimarkalı dermatolog Edvard Ehlers 1901'de, Fransız doktor Henri-Alexandre Danlos 1908'de bulgularını yayınladı. Her iki doktor da hastalığın belirgin ve ayırt edici özelliklerini doğru tanımladığı için hastalık 1936'da Ehlers-Danlos sendromu olarak isimlendirildi.
Bazı EDS hastaları eklemlerini çok alışılmadık şekillerde bükebilir. Büyük beceri gerektiren parçaları hipermobil ve gevşek eklemleri sayesinde mucizevi şekilde çalan İtalyan kemancı Niccolo Paganini (1782-1840) EDS'nin fenotipik özelliklerine sahipti. 19. yüzyılın sonlarında sirk ve gezici kumpanyalarda aşırı elastik hareketlerle "Hintli lastik adam", "Elastik kadın", "İnsan kraker" gibi isimlerle ünlenen göstericiler olduğu biliniyor.
Fizik muayenede buna benzer klinik özellikler sergileyen kişiler tanı için şüphe uyandırır. Fakat EDS'li hastaların çoğu uzun yıllar tanı alamaz. Hiperekstensibilite ve hipermobilite için bazı örnekler aşağıdadır.
EDS'li bir kişinin sağ başparmağı anormal şekilde kaldırabilmesi
EDS'li bir kızda tüm parmakların dorsifleksiyonu  kolay ve tamamen ağrısız bir şekilde gerçekleşebiliyor.
Ehlers-Danlos sendromlu bir hastada eklem hipermobilitesi.
Patofizyoloji
EDS'li bireyler dokularının doğal kuvvet, elastisite, bütünlük ve iyileşme özelliklerinde bozukluklara bağlı olarak bağ dokusu anormallikleri sergiler. Belirli bir tip EDS'nin spesifik özellikleri, ekstraselüler matriksin (ECM) çeşitli bileşenlerinin dokuya özel dağılımlarıyla ilişkilidir. ECM, hücrelere fiziksel destek sağlayan, dokudaki hücre dışı öğelerdir ve bağ dokusunun ayırt edici yapısıdır. Her doku ve organ sistemi bir dizi bağ dokusu proteini içerir. Her bağ dokusu proteininin üretim süreci, göreceli oranı, doku ve organlardaki dağılımı kendine özgüdür. Ayrıca çeşitli ECM bileşenleri arasındaki etkileşimler de her dokuda farklı niteliktedir.
Ekstraselüler matriksin ana bileşenleri
EDS, ECM'de yer alan kollajen ve diğer bağ dokusu proteinlerinin sentez ve metabolizmasındaki çeşitli anormallikler sonucu oluşur. Kollajen dışındaki proteinlere örnek olarak elastin, proteoglikanlar ve makromoleküler proteinler sayılabilir.
Kollajen vücutta ve ECM'de en fazla bulunan proteindir. Kollajen proteinleri merkezi üçlü sarmal bölge ile beraber trimerler gösteren multimerik yapıdadır. Kollajen yapısına 15 farklı kromozomda yerleşmiş en az 29 gen katkı sağlar ve genetik olarak ayırt edilebilen en az 19 çeşit kollajen molekülü vardır.
Elastin, yapısal destek sağlayan kollajenin aksine dokulara elastisite kazandırır. Elastin dokuların gerilip sonra da orijinal şekillerine dönebilmesini sağlar. Bu özelliğin gerekli olduğu kan damarları, akciğerler ve cilt gibi dokuların ECM'sinde bulunur. Elastik lifler, elastinle ilişkili mikrofibriller ağ yapısından oluşur. Tüm bağ dokusu matrikslerinin temeli mibrofibriler ağdır. Mikrofibriler proteinin bir örneği fibrillindir. 15. kromozmdaki fibrillin-1 genindeki mutasyonlar Marfan sendromlu hastalar için karakteristiktir.
Mikrofibriler ağ üzerine örülen elastin ve diğer yapısal proteinler bağ doku matriksinin temelidir. Elastindeki anormallikler kutis laksa gibi diğer bağ dokusu bozuklukları ile de ilişkilidir. Williams sendromlu hastalarda elastin geninde delesyon olur.
Proteoglikanlar, glikozaminlere (başka bir isimle mukopolisakkaritlere) bağlanan merkez proteinlerdir. Proteoglikanlar, bağ dokusu matriksi için yapıştırıcı çimento görevi görür.
Makromoleküler proteinler arasında bazal membrandaki tip IV kollajen, laminin, entaktin ve ECM'deki fibronektin, tenaskin gibi glikoproteinler bulunur.
Epidemiyoloji
Sıklık
Dünya genelinde 1,5 milyon kişide Ehlers-Danlos sendromu tanısı (tüm tiplerinin toplamı) vardır ve toplumda her 5.000-10.000 kişinin birinde görülür. EDS'nin toplumdaki sıklığı, Villefranche sınıflama kriterlerine göre tanımlanan 6 ana tipten hangisinin ele alındığına göre farklılık gösterir. EDS tipleri ve toplumdaki sıklıkları aşağıdaki gibidir:
  • Hipermobilite tip EDS (tip III) en sık görülür, 10.000-15.000 kişide 1.
  • Klasik tip EDS (tip I ve II), her 20.000-50.000 kişide 1 görülür.
  • Vasküler tip EDS (tip IV), EDS'nin en ciddi tipidir. Daha nadir görülür; 100.000-250.000'de 1.
Kifoskolyoz tip (tip VI), artrokalazi tip (tip VIIA ve B) ve dermatosparaksi tip (tip VIIC) çok daha nadir görülen EDS tipleridir, en nadiri dermatosparaksis tipidir.
Mortalite/morbidite
Hayat süresinde kısalma EDS'de vasküler tip (tip IV) dışında genelde beklenmez. Vasküler tipte orta büyüklükteki arterler ve gastrointestinal yolda spontan rüptür görülebildiğinden ortalama yaşam beklentisi 50 yıldır. Gebelik sırasında uterin rüptür riski vardır.
EDS'de morbidite primer patoloji ile ilişkilidir. Eklem laksitesi ve instabilite sonucu dislokasyonlar ve ağrı görülebilir. Cildin anormal tensil kuvveti nedenli yara iyileşmesinin bozulması ve skarlaşma da oluşabilir. Klasik tip EDS'de (tip I ve III) rektal prolapsus bildirilmiştir.
Kim ve arkadaşlarının 2000-2012'de ABD'de Ulusal Yatan Hasta Modeli (NIS) kullanarak yaptıkları çalışmada, hastanede yatan EDS hastalarında karotid diseksiyon, vertebral diseksiyon, servikal arter anevrizması, serebral anevrizma ve serebro vasküler malformasyon gibi çeşitli serebrovasküler durumlar geçirme olasılığının daha yüksek olduğu görülmüştür.
Irk
EDS tüm ırkları eşit sıklıkta etkiler.
Cinsiyet
Değişik fenotiplere neden olan genler cinsiyet kromozomlarında değil otozomal kromozomlarda yer aldığından Villefranche sınıflamasına göre tanımlanan 6 ana EDS tipi hem erkek hem de kadınları eşit oranda etkiler.
Yaş
EDS genetik bir bozukluktur. Bu sendrom doğuştan olsa da belirtiler hayatın daha sonraki dönemlerine kadar aşikar olmayabilir.
Klinik görünüm
Öykü
EDS'li kişileri belirlemenin esas yöntemi tıbbi öykü ve fizik muayene yoluyla hastalıkla ilişkili sessiz ipuçlarını tespit etmektir. Günümüzde bazı EDS tipleri moleküler ve biyokimyasal laboratuvar testleri ile doğrulanabiliyor. Vasküler tip (tip IV), kifoskolyoz tipi (tip VI), artrokalazi tipi (tip VII A ve B) ve dermatosparaksis tipi (tip VIIC) bu şekilde tanınabilmektedir. Tüm EDS tipleri aşağıdaki klinik özellikleri değişen oranlarda paylaşır:
Cilt özellikleri:
  • Gevşek, aşırı uzayabilen, hassas cilt
  • Kötü yara iyileşmesi
  • Ciltte kolay morarmaya eğilim
  • Geniş ve ince atipik skarlar (sigara kağıdı skarları olarak da bilinir)
Cilt dışı özellikler:
  • Kırılgan kan damarları
  • Aşırı uzayabilen ve aşırı hareketli eklemler
  • Spontan eklem dislokasyon veya subluksasyonlarına eğilim
Geç yara iyileşmesi ve geniş skar EDS'ye özgü bulgulardandır
Fizik muayene
Ehlers-Danlos sendromunun klinik formları
EDS'nin 6 ana tipi tanımlandı. Bunlar arasında büyük oranda çakışma görülebilir. Dolayısıyla spesifik bir EDS tipi tanısı koyabilmek zor olabilir. EDS tanısı alan hastaların %50'ye yakını sadece klinik özelliklere dayanarak belli bir tipe sokulamaz. Bu da tanı sürecini karmaşıklaştırır çünkü tanıyı doğrulamak için moleküler yöntemlerin kullanımı, klinik olarak EDS tipi belirlenmeden mümkün olamayabilir.
1997'de Villefranche sınıflaması ile EDS tiplere ayrılmıştır.
EDS tipleri
Major tanısal kriter her EDS tipi için oldukça spesifiktir. Bir ya da daha fazla major kriterin olması klinik tanı için gereklidir ve mümkün olan durumlar için laboratuvar doğrulamasını garanti eder. Bir ya da daha fazla minör kriter klinik tanıya yardım eder fakat yeterli değildir.
Hipermobilite ve eklem laksitesi Beighton hipermobilite skoru yoluyla objektif olarak belirlenebilir. 9 eklemde her eklemin aşırı hareket açıklığı için Beighton skoru 1 puan artar. Genç bir erişkinde normal eklem laksitesi 4-6 arasındadır. Yüksek skorlar (>6) tek başına EDS tanısında kullanılamaz. Cilt hiperekstansibiletesi cildi direnç oluşana dek çekmekle değerlendirilir. Test için ideal bir yer önkolun palmar (avuç içi) tarafıdır. EDS'si olmayan bir kişide cildin çekilebilme mesafesi 1-1,5 cm'dir. Test edilen cilt bölgesinde hasar, skar veya herhangi bir bollaşma işareti olmamalıdır. Bu tanısal özelliği göstermek için her cilt bölgesi uygun değildir.
EDS'de cilt aşırı esnek olabilir
Tarihsel olarak EDS 11 tipte tanımlanmıştır (tip I-XI). Bu liste 1997'de Villefranche sınıflaması ile 6'ya indirilmiştir. Aşağıda orijinal 11'de bulunan ve EDS spektrumu içinde yer alan bazı varyantlar açıklanmaktadır:
  • Tip V tek bir ailede tanımlandı ve X'e bağlı resesif kalıtılır.
  • Tip VIII, klasik tip EDS'ye (tip I ve II) benzer fakat periodontal (dişeti) hastalık ile ilişkilidir. Ayrı bir klinik tip olarak kabul edilmiyor.
  • Tip IX, oksipital boynuz sendromu olarak da bilinir ve Menkes hastalığının varyantı olarak yeniden sınıflandı. X'e bağlı resesif kalıtılır.
  • Tip X tek bir ailede tanımlandı. Platelet agregasyon defekti gibi hematolojik anormallikler bulunur.
  • Tip XI ailesel eklem hipermobilite sendromu olarak isimlendirilir ve EDS sınıflamasından çıkarılmıştır. EDS ile ilişkisi belirsizliğini koruyor.
  • EDS benzeri sendrom olarak tenaskin-X eksikliği tanımlanmıştır. Tenaskin, ECM'deki bir makromoleküler proteindir.
  • Tip I kollajen mutasyonları, genç erişkinlikte arteriyel rüptürye yatkınlık yapan bir artrokalazi tip EDS'ye (tip VIIA ve VIIB) yol açabilir.
Online Mendelyan kalıtım veribankası (OMIM) tek gene bağlı bozukluklar için bilgilerin toplandığı güncel bir platformdur. EDS'nin 10 tipi için kalıtımsal patern, OMIM numaraları ve orijinal klinik tanımlama aşağıdadır:
  • EDS tip I (OMIM #130000, otozomal dominant): Ayırt edici özellikler kolay morarma, mitral kapak prolapsı, fetal membranların erken rüptürü, prematür doğum)
  • EDS tip II (OMIM #130010, otozomal dominant): Tip I'e benzer ama belirtiler daha hafiftir.
  • EDS tip III (OMIM #130020, otozomal dominant): Dikkat çekici ölçüde eklem hipermobilitesi ve minimal cilt değişiklikleri.
  • EDS tip IV (OMIM #130050, otozomal dominant): Vasküler/ekimotik formdur. Ciltte kolayca görülebilen venöz işaretler vardır. Hastaların spontan bağırsak ve orta büyüklükte arter rüptürü riski olması nedeniyle önemlidir. Rüptür nedeniyle erken ölüm görülür. Ortalama yaşam beklentisi 45-50 yıldır.
  • EDS tip V (OMIM #305200, X'e bağlı resesif): Tip II'ye ayırt edilemez derecede benzer ancak ailesel vakalarda X'e bağlı resesif kalıtım görülmüştür.
  • EDS tip VI (OMIM #225400, otozomal resesif): Retinal ayrışma, mikrokornea, miyopi ve skolyoz görülebilir. Bu hastalarda hipermobiliteyi nöromusküler hipotoniden ayırmak zor olabilir.
  • EDS tip VII (OMIM #130060, tip VIIA ve VIIB, otozomal dominant; OMIM #225410, tip VIIC, otozomal resesif): Hastalarda artrokalazis multipleks konjenita (ciltte hiperelastisite olmadan eklemlerin hiperflaksitesi), kısa boy ve mikrognati görülür. EDS tip VIIC'de multiple konjenital kafatası kırıkları bildirilmiştir.
  • EDS tip VIII (OMIM #130080, otozomal dominant): Başka özelliklere ek olarak çok sayıda cilt striası ve belirgin diş problemleri (erken diş kaybı, perodontit ve alveolar kemik kaybı) görülür. Tip VIII'in varlığı ve sınıflaması halen tartışmalıdır.
  • EDS tip IX (OMIM #304150, X'e bağlı resesif): Oksipital ekzositoz, mesane divertikülü veya rüptürü, kemik displaziler ve bakır ile serüloplazmin düzeylerinde düşüklük görülür. EDS tip IX artık bir alt tip olarak kabul edilmiyor. Sorumlu gen belirlendikten sonra bu hastalığın kutis laksa veya oksipital boynuz sendromu denen durumla ilişkili olduğu anlaşıldı.
  • EDS tip X (OMIM #225310, otozomal resesif): Hastalarda kötü yara iyileşmesi, peteşi ve platelet agregasyon defekti görülür. Bu platelet defekti fibronektin suplementasyonu ile düzeltilebilir.
Başka bir yeni tip EDS de tanımlandı. İki akraba aileden altı hastanın EDS benzeri özellikleri ve iskelet displazi bulguları olduğu bildirildi. Bulgular arasında hiperelastik, ince, kolayca morarabilen cilt, kontraktürlere eğilimli hipermobil küçük eklemler, tenar kaslarda atrofi, konik parmaklar, dışa çıkık gözler ve mavimsi sklera yar alıyor. Etkilenen bireylerde orta-kısa boyla beraber platispondili, osteopeni ve geniş metafizler var. Bu bilgiler hastalığın EDS benzeri spondilokeirodisplazi (omurga ve ellerde displazi) olduğunu düşündürüyor.
Ek olarak galaktoziltransferaz I eksikliğine bağlı EDS benzeri bir durum da tanımlanmıştır. EDS benzeri özelliklerin yanı sıra kısa boy ve ekstremite anormallikleri görülür.
Nedenler
İnsan genom projesi ve moleküler genetikteki gelişmeler EDS'nin nedenleri hakkında aydınlatıcı oldu. Sorumlu genlerle ilgili bilgiler tabloda belirtilmektedir.
EDS'nin moleküler temelleri *Klasik tip II lokus 9q34.3'deki COL5A1'de spesifik gen anormalliğine sahipken tip I'de her 3 gen anormalliği de olabilir. Tip V kollajendeki protein anormalliği EDS'nin her iki klasik formunda da vardır.
Ayırıcı tanı
  • Stickler sendromu
  • Kutis laksa (elastolizis)
  • TGFBR-ilişkili fenotip
  • Tenaskin eksikliğine bağlı EDS benzeri sendrom
  • Nöromusküler hastalık
  • EDS / Osteogenezis imperfekta çakışma sendromları
  • Vaskülit
  • Hipotoni
  • Louyz-Dietz sendromu
  • Marfan sendromu
  • Menkes hastalığı
  • Williams sendromu
Tetkikler
Laboratuvar çalışmaları
EDS hastalarında şu laboratuvar tetkikleri gerekebilir:
  • Vasküler tip, artrokalazi tip ve dermatosparaksis tip EDS tanısında cilt biyopsisi gerekir. Kültüre fibroblastlardaki biyokimyasal çalışmalar kollajen moleküllerindeki bozuklukları belirleyebilir.
  • Vasküler, artrokalazi ve dermatosparaksis tipleri için DNA testleri yapılabilir.
  • Kifoskolyoz tip EDS, idrar enzim testi ile tanımlanabilir.
  • Klasik ve hipermobilite tip EDS klinik inceleme ile tanınabilir.
Görüntüleme çalışmaları
Vasküler tipte bilgisayarlı tomografi, manyetik rezonans görüntüleme, ultrasonografi ve anjiyografide bulgular çıkabilir. Arteriyel anevrizma ve diseksiyonlar, ektazi ve oklüzyonlar saptanabilir.
Diğer testler
Kollajen liflerinin ultrasüktürel incelemesi klasik tip EDS tanısını desteklemek için yardımcı olabilir. Ayrıca artrokalazi tipini belirlemede, alt tipler olan VIIA ve VIIB'yi ayırmada kullanılabilir.
Histolojik bulgular
Şimdilik cilt biyopsi analizleri tanısal değildir.
Tedavi
EDS tanısı konulduktan sonra koruyucu önlemler alınmalı. Cilt yaralanmalarında mümkünse dikiş yerine yapıştırıcı bantlar veya diğer alternatifler düşünülmeli. Bu hastalar skolyoz açısından takip edilmeli. Aşırı ve tekrarlayıcı yük kaldırmadan kaçınılmalı. Kas tonusunu arttırmak ve eklemleri stabilize etmek için düşük dirençli egzersizler önerilir. Fiziksel aktivitesi az olan kişilerde DXA ile osteoporoz açısından kemik yoğunluğu ölçümü yapılmalı.
Kalpte mitral kapak prolapsı açısından (özellikle klasik ve hipermobil tipte) değerlendirme yapılmalı. Ekokardiyografi ile aorta çıkışı ve arkı da incelenmeli. Bazı çalışmalarda klasik tipte torasik aort genişleme riski bildirilmiş. Kardiyolojik değerlendirmesi normal olan çocuklarda her 1-2 yılda, erişkinlerde 3-5 yılda tekrar değerlendirme yapılmalı. Mitral kapak prolapsı varsa subakut bakteriyel endokardit açısından izlem ve tarama gerekebilir.
Vasküler tipte ateriyel anevrizma ve rüptür riski nedeniyle arteryel noninvazif görüntüleme gerekebilir.
Yüksek doz (1-4 gram/gün) vitamin C teorik olarak faydalı olabilir. Yara iyileşmesinin vitamin C ile düzeldiği bildirilmiş. Ancak günümüzde yüksek doz C vitamini standart bir tedavi olarak önerilmemekte.
Gebelik EDS'li hastalar için özel bir önemdedir. Annede serviks yetmezliği, uterin prolaps, uterin yırtık, postpartum kötü yara iyileşmesi, doğum sırasında ve sonrasında aşırı kanama riskleri vardır. Yenidoğan için riskler prematür membran rüptürü ve prematür doğum olarak sayılabilir.
Kontraktürlerin düzeltilmesi ve disloke eklemlerin stabilizasyonu için cerrahi gerekebilir. Hipermobilite tipinde femoroasetabular impingement ve aşırı kapsüler laksitenin cerrahisiyle ilgili olumlu sonuçlar bildirilmiştir.
EDS'li kişiler miyopi, retinal yırtıklar, keratokonus açısından göz muayenesi olmalıdır.
Dental bozukluklar açısından diş hekimi konsültasyonu gerekir.
Ailenin genetik danışmanlık alması, hastalığın kalıtım şekli, sonraki bireylerde görülme olasılığı hakkında bilgilendirilmesi önemlidir.
Kronik bir hastalık olması nedeniyle ruhsal bozukluklar da görülebilir ve bu açıdan psikiyatri konsültasyonu gerekebilir.
Kaynak:

Hiç yorum yok:

Yorum Gönder